179345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17Ó-(3-hidroxi-propil)-17ß-hidroxi -4-androsztén -3-on-származékok előállítására
7 179345 8 7,2 g 15a,16a-metilén-3-oxo-4-androsztén[ 17(/3-l’]-spiro-5’]-perhidrofuran-2’-ont 72 ml vízmentes dioxánban és 7,2 ml trietil-ortoformiátban 7,2 ml vízmentes dioxán és 0,26 ml tömény kénsav elegyével elegyítünk, és 30 percig kevertetjük szobahőmérsékleten. Utána hozzáadunk 2 ml piridint, éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, és szárítjuk. A bepárlás után 8,5 g nyers 3-etoxi-15a,16a- metilén-3,5- -androsztadién-[ 17(0-1 ’)-spiro-5’]- perhidrofuran-2’-ont kapunk. UV: e24i = 15700. 8.5 g 3-etoxi-15a,16a-metilén-3,5-androsztadién-[ 17 (j3-1 ’)-spiro-5 ’]-perhidrofuran-2’-ont feloldunk 192 ml acetonban, jeges fürdőben lehűtjük, 1,32 ml piridinnel, 6,08 g nátrium-acetáttal és 60,8 ml vízzel elegyítjük, utána 4,51 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, és 10 perc alatt belecsepegtetünk 6.08 ml ecetsavat. Utána 1 órát kevertetjük jeges fürdőben, éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, és megszárítjuk. A bepárlás után 9,6 g nyers 6|3-bróm-3-oxo-4- -androsztén-[ 17 (/3-1 ’)- spiro-5’]-perhidrofuran-2’-ont kapunk. 9.6 g 6/3-bróm-3-oxo-4-androsztén-[17(/3-l ’)- spiro-5’]-perhidrofuran-2’-ont 96 ml dimetil-formamidban 3,75 g lítium-karbonáttal és 4,4 g lítium-bromiddal 100°C-on 18 órát kevertetünk. Utána jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, dildór-metánnal oldjuk, 2 n kénsavoldattal és vízzel mossuk, és szárítjuk. A bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 6,5 g 15a,16a-metilén- 3-oxo-4,6-an d r osztadién-[ 17(0-1 ’j-spiro-S ’] -perhi drof uran-2’-ont kapunk. Egy diizopropil-éterből átkristályosított minta 180,5-182,5 °C-on olvad. UV: e283= = 26300. A 15/3,16/3-metilén-3-oxo-4,6-androsztadién[ 17 (/3 -1 ’)-spiro-5 ’]-perhidrofuran-2’-on kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 15 g 3|3-hidroxi-15|3,16/?-metilén-5-androsztén-17- -ont (amelyet például az 1 593 500 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint állítunk elő) 150 ml vízmentes tetrahi drof uránban 3,27 g lítiummal és 29 ml l-bróm-3,3-dimetoxi-propánnal 2 órát jeges fürdőben és 4 órát szobahőmérsékleten reagáltatunk. Az elreagálatlan lítiumot kiszűrjük, a szűrletet keverés közben jeges vízbe öntjük, a csapadékot kiszűrjük, és diklór-metánnal oldjuk. A szárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 17,4 g 17a-(3’,3’-dimetoxi-propil)- 15/3,160-metilén-5-androsztén-3j3,- 170-diont kapunk. 17,0 g 17a-(3’,3’-dimetoxi-propil)-l 5/3,16/3-metilén-5- androsztén-3/3,17/3-diolt 340 ml 70%-os ecetsavban 18 órát kevertetünk szobahőmérsékleten. Utána keverés közben jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és diklór-metánnal oldjuk. A diklór-metános fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 13.8 g 3j3-hidroxi-15/3,160-metilén-5-androsztén-[ 17- (fi-1 ’)-spiro-5,]-perhidrofuran-2,-olt kapunk nyerstermékként. 8,8 g 30-hidroxi-15í3,16/3-metilén-5-androsztén[ 17(0-1 ’)-spiro-5’]perhidrofuran-2’£-olt 176 ml víz mentes toluolban és 17,6 ml ciklohexanonban 1,76 g alumínium-izopropilát és 50 ml vízmentes toluol elegyével elegyítünk, és 3 órán át lassú desztillálás közben melegítjük. Utána éterrel hígítjuk, 2 n kénsavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 4,3 g 15/3,16/3-metilén-3-oxo-4-androsztén[ 1 l(ß-\ ’)-spiro-5’]-perhidrofuran-2’ -ont kapunk. Egy diizopropil-éter/aceton elegyből átkristályosított minta 178,5— 179,5 °C-on olvad. UV: e24) = 16500. 4,2 g 15(3,160-metilén-3-oxo-4-androsztén-[17(|3- -1 *)- spiro-5’]-perhidrofuran-2’-ont 84 ml terc-butanolban 4,2 g klóranillal (tetraklór-benzokinon) 18 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. További tisztítás céljából preparatív rétegkromatografálást alkalmazunk. így 1,1 g 150,16/3-metilén-3-oxo-4,6-androsztadién-[ 17- (ß-l’j-spiro-S’j-perhidrofuran-Z’-ont kapunk olajként. UV: e284 = 25700. A 17/?-hi droxi -17a-(3-hidroxi-propil)-15a, 16a-me - tálén- 4,6-androsztadién-3-on előállítható a következőképpen: 11.0 g 3/3-hidroxi-15a,16a-metilén-5-androsztén- 17-ont (amelyet a 2 109 555 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint állítunk elő) 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4,8 g lítiummal és 60 ml l-bróm-3-(2-tetrahidropiraniloxi)propánnal elegyítünk, és 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtés után az elreagálatlan lítiumot eltávolítjuk, és a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, diklór-metánban oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 16,8 g 15a,16a-metilén-17a- [3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propilj-5-androsztén-3|3,17(3-diolt kapunk. Egy diizopropil-éterből átkristályosított minta 147,5-149,5 °C-on olvad. 15,8 g 15a,16a-metilén-17a- [3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propil]-5-androsztén-3j3,17(J-dióit 316 ml toluolban és 31,6 ml ciklohexanonban forrásig melegítünk, és 3,16 g alumínium-izopropilát 30 ml tolullal készült oldatával elegyítjük. Végül lassú desztilláció közben még további 45 percig kevertetjük. A lehűtés után éterrel hígítjuk, híg kénsavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 12,0 g 17/3-hidroxi-15a,16a-metilén-17a- [3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propil]-4-androsztén-3-ont kapunk. UV: e242= =15900. 0,800 g 17|3-hidroxi-15a,16a-metilén-17a-[3-(2- -tetrahidropiraniloxi)- propil]-4-androsztén-3-ont 16 ml metanolban és 3,2 ml vízben 0,400 g oxálsavval 1 órát visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diizopropiléter/aceton elegyből átkristályosítjuk. Így 0,450 g 17/3-hidroxi-l7a-(3-hidroxi-propil)-15a,l6a- metilén-4-androsztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 187,5—188,5 °C. UV: e242 = 16200. 10.0 g 17/3-hidroxi-15a, 16a-met ilén-17a-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)- propil]-4-androsztén-3-ont 100 ml terc-butanolban 10,0 g klóranillal (tetraklór-benzokinon) 18 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kivált csapadékot (hidrokinon és elreagálatlan klóranil) kiszűrjük, a szűrletet éterrel hígítjuk, nát5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
