179343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás depot hatású szteroid-észterek előállítására
7 179343 8 A gesztagén, illetve ösztrogén hatású szteroidészterek alkalmasak embernél, állatná a termékenység szabályozására és nőknél a klimax-kori panaszok kezelésére. Például gesztogén és ösztrogén vagy ösztrogén és androgén szteroidészterek kombinációi is szóbaj öhetnek. A hatásos dózis a kezelés céljától, a hatóanyag fajtától és a kívánt határidőtől függ. Például a 17a-etinil-18-metil-17ß-(0-undekanoil-glikoloiloxi)-4- -ösztrén-3-on hatásos dózisa kb. 10-50 mg nők 3 hónapig tartó termékenységszabályozására. Más gesztagén szteroidészterek adagolt hatásos mennyisége megegyezik azzal, ami a háromhónapos 10— 50 mg 17a-etinil-18-metil-17/3-(0-undekanoil- glikoloiloxi)-4-ösztrén-3-on (átadásának) felel meg. A preparátumot olajos oldatban vagy vizes kristályszuszpenzió alakjában intramuszkulárisan injekciózzuk. Az injekció térfogata kb. 1-4 ml, előnyösen pedig 1—2 ml. Az olajos oldat előállítása érdekében a szteroidésztereket az injekcióhoz alkalmas olajos oldószerben vagy oldószerkeverékben oldjuk, steril körülmények között szűrjük és antiszeptikus feltételek mellett ampullázzuk. Olajos oldószerek például a ricinusolaj és szezámolaj lehetnek. Az olajos oldószerhez a hatásos oldódás növelésére közvetítő anyagokat, így például benzilbenzoátot vagy benzilalkoholt adhatunk. A már említettek mellett más növényi olajok, így lenmagolaj, gyapotmagolaj, napraforgóolaj, földimogyoróolaj, olívaolaj, búzaolaj és mások is használhatók. Szintetikus olajok is alkalmasak, így polietilénglikol, nagyobb szénatomszámú zsírsavak trigliceridjei, nagyobb szénatomszámú zsírsavak monoészterei stb. Előnyös oldószerkeverék a 6 :4 arányú ricinusolaj-benzilbenzoát-keverék. 1. példa 30,9 g krotonsavat 48,1 ml trifluorecetsavanhidridet tartalmazó 800 ml benzolba teszünk, és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 50 g 17a-etinil-17j3-hidroxi-18- metil4-ösztrén-3-on -t adunk hozzá és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az enolészterbontáshoz a maradékot 1,3 liter metanolba felvesszük, 130 ml 8 térfogat%-os kénsavval összekeverjük és 2 órán át visszafdyatás közben forraljuk, jeges-vízzel való hűtés után a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, metilénkloridba felvesszük és szárítjuk. A bepárlás után kapott maradékot diizopropiléter és aceton keverékéből átkristályosítjuk, 43,3 g 17a-etinil-170-krotonoiloxi-18-metil- 4-ösztrén-3-on-t kapunk, melynek olvadáspontja 187—188 °C. UVi fj 11 = 18700, 6j3$ = 18100 45 g 17a-etinil-l 7/3-krotonoiloxi-18-metil-4-ösztrén-3-on-t 450 ml metilénkloridban oldunk, 90 ml hangyasavas trietilészterrel, 112 g 2,2-dimetil-l,3-propándiollal, 450 mg p-toluolszulfonsawal összekeverünk és 60 percig 50°C-os fürdőhőmérsékleten kevertetünk. Ezután éterrel hígítjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk így 39,5 g olaj alakú 17a-etinil-17ß-krotonoiloxi-3,3-(2,2- dimetil-trimetilén-dioxi)-18-metil-5- és -5(10)-ösztrén-t kapunk. 40 g 17a-etinil-170-krotonoiloxi-3,3-(2,2-dimetil trimetilén-dioxi)-l8-metil-5- és -(10)-ösztrén-t 1,5 liter acetonban oldunk, jégfürdőben lehűtünk, 11,2 ml 100%-os hangyasavat adunk hozzá és 2 órán belül 23,7 g káliumpermanganát 395 ml vízzel alkotott oldatát és 3,3 liter acetont adunk hozzá. Ezután 30 percig még keverjük 0 °C-on, 1 liter metilénkloridot adunk hozzá és a kiváló barnakőtől szűréssel elválasztjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot éterben fölvesszük, vízzel mossuk és szárítjuk. Szilikagélen való kromatografálás után 12 g változatlan kündulási anyag mellett 30,2 g olaj alakú 17a-etinil-17ß-(2,3-dihidroxi-butiriloxi)- 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-18-metil-5- és -5(10)-ösztrén-t kapunk. 30 g 17a-etirúl-17/3-(2,3-dihidroxi-butiriloxi)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-18-metil-5- és -5(10)-ösztrén-t 1,5 liter dioxánban oldunk 89,6 g nátriumperjodátot tartalmazó 450 ml vízzel összekeverünk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vízbe keverjük be, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Bepárlás után 28,5 g nyers 17a-etinil-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén- dioxi)-17(3-glioxaloiloxi-18-metil-5 és -5(10)-ösztrént kapunk. 32,5 g nyers 17a-etinil-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-17/3-glioxaloiloxi-18-metil-5- és -5(10)-ösztrén-t 995 ml metanolban és 142,5 ml vízben oldunk és jeges hűtés közben 6,5 g nátriumboranáttal adagonként összekeverjük. Majd 10 percig jegesfürdő hőmérsékletén keverjük, és jeges vízbe bekeverjük. A 2 n kénsavval utánsavanyított csapadékfázist éterrel kiextraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A bepárlás után kapott maradékot szilikogélen kromatografáljuk és így 30,5 g 17a-etinil-3,3- -(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-170-glikoloiloxi-18-metil-5- és -5(10)-ösztrén-t állítunk elő. A diizopropiléterben átkristályosított minta 215,5—219 °C-on olvad. 200 mg 17a-etinil-3,3-(2,2,-dimetil-trimetilén-dioxi)-170- glikdoiloxi-18-metil-5- és -5(10)-ösztrén-t 2 ml piridinben 1 ml propionsavanhidriddel 3 órán át hagyunk állni szobahőmérsékleten. Ezután jeges vízbe bekeverjük, a csapadékot lehűtjük, éterrel felvesszük, vízzel és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és száriljuk. Bepárlás után 240 mg nyers 17a-etinil-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-18-metil-170-(O-propionilglikoloiloxi)-5- és -5(10)-ösztrén-t állítunk elő. 240 mg nyers 17a-etinil-3,3-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)- 18-metil-170-(O-propionil-glikoloiloxi)-5- és -5(10)-ösztrén-t 6 ml metanolban és 1,2 ml vízben 120 mg oxálsawal 1 órát visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Éténél hígítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és azután düzopropíléterben átkristályosítjuk és 100 mg 125—126 °C olvadáspontú 17 a-etinil- 18-metil-l 7/3(0-propionil-glikoloiloxi)-4- -ösztrén-3-on-t kapunk. UVi €240 ” 17500 5 10 15 20 2’5 3C 35 40 45 50 55 60 65 4
