179342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-alkil-pirrolo (2,1-c) (1,4)tiazepin-1,5-dopamin előállítására
3 179342 4 dazol, 1 -etoxikarbonil-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolin vagy egy difenil-foszforazidát alkalmazásával. Például egy II általános képletű vegyületet l-ciklohexil-3-{2- -morfolino-etil)- karbodümid-meto-p-toluolszulfonáttal kezelünk szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban, iners környezetben, például argon- vagy nitrogéngáz alatt. Vérnyomáscsökkentő hatásukon kívül az I általános képletű vegyületek felhasználhatók a II általános képletű vegyületek előállítására is. Az I általános képletű vegyületet például lúggal hidrolizálva kapjuk a megfelelő II általános képletű vegyületet. A hidrolízist szerves oldószerben, például dimetilformamidban, előnyösen iners atmoszférában, például argon vagy nitrogéngáz alatt hajtjuk végre. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha az I általános képletű vegyületeket a megfelelő II általános képletű vegyületek előállítására használjuk fel, akkor természetesen nem a fenti szintézissel állítjuk elő őket. Egy másik módszer a b) eljárás szerint először egy megfelelően védett IV általános képletű karbotiosavat egy V általános képletű akrilsavval addicionálunk, mire a VI általános képletű vegyület keletkezik. A IV és VI általános képletű vegyületekben R[ jelentése megfelelő amino-védőcsoport, például valamely alkoxikarbonil-, például terc-butoxi-karbonil- vagy terc-amiloxi-karbonil- vagy egy ariloxikarbonil-, például benziloxi-karbonilcsoport stb. A reakciót szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban hajthatjuk végre, előnyösen iners atmoszférában, például argon- vagy nitrogén-atmoszférában. A reakció az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén játszódik le legsimábban. A IV általános képletű karbotiosav elfogadott módszerek szerint állítható elő. Például egy VII általános képletű védett aminosav kevert anhidridjét nátrium-hidrogénszulfiddal kezelve kapjuk a megfelelő karbotiosavat. A VI általános képletű vegyületeket egy VII általános képletű aminosav aktivált származékának egy VIII általános képletű tiosav sójával végrehajtott reagáltatásával is előállíthatjuk. Az aktivált származékok például kevert anhidiridek és a VII általános képletű vegyületeknek N,N’-karbonil-bisz-imidazollal való reagáltatásával nyert imidazolid-származékok lehetnek. A VI általános képletű vegyületről a védőcsoport ismert módszerekkel távolítható el. Például a VI általános képletű vegyületet trifluorecetsav és anizol keverékével kezelve távolíthatjuk el az Rj védőcsoportot. Az így kapott VI’ általános képletű vegyületet a II általános képletű vegyület dklizálására leírt módszerek egyikével ciklizálva kapjuk a megfelelő I általános képletű vegyületet. Az I általános képletű vegyületekben két aszimmetrikus szénatom van, és diasztereoizomerek keverékeként fordulnak elő. Előnyös a nitrogén atomhoz képest alfa-helyzetű szénatom S (vagy L) konfigurációja. A következő példák a találmány szerinti eljárás megvalósítását mutatják be. (4S,9aS)-Hexahi dro-4-metil-1 H,5 H-pirrolo-[2,1 -c][ 1,4]tiazepin-l ,5-dion 5,425 g (S,S)-l-(D-3-merkapto-2-metil-propanoil)-L-prolint 200 ml diklórmetánban, argon atmoszférában hozzácsepegtetünk 50 g 1-ciklohexil-3-(2- -morfolino-etil)-karbodiimid- meto-p-toluol-szulfonát 2,2 liter diklőr-metánnal készült, kevert oldatához. A reakciókeveréket három napig szobahőmérsékleten tároljuk, ezután a diklórmetánt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, 10%-os kálium-szulfát-oldattal, vízzel, telített nátrium-hi drog énkar bonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. 1,7 g anyagot kapunk, ezt etil-acetát-hexán-elegyből kikristályosítva, 1,4 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontra 103-104 °C. 1. példa 2. példa (4RS,9aS)-Hexahidro-4-metii-l H,5H -pirrolo[2,l-c][l,4]-tiazepin-l,5-dion a) 1 -(terc-Butoxi-karbonil)-L-2-pirrolidin-karbo tiosav 8,6 g l-(terc-butoxi-karbonil)-L-prolin és 5,56 ml trietilamin 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát argon atmoszférában -15°-ra hűtjük, és 3,84 ml etil-klórformiátot adunk hozzá. -15 °C-on 90 percig keverjük, majd 4,0 g nátrium-hidroszulfidot adunk hozzá, és a keverést körülbelül 16 óra hosszat továbbfolytatjuk. A reakciókeveréket vizes sósavval megsavanyítva, éterrel extraháljuk, és a kivonatokat sós vízzel mossuk, szárítás és szárazra párolás után a dm szerinti vegyületet kapjuk. b) 3-[ 1 -(terc-Butoxi -karbonil)-L-prolil-tio]-2-metil-propionsav I. módszer 2,3 g l-(terc-butoxi-karbonil)-L-2-pirrolidin-karboticsav, 0,86 g metakrilsav és 5 ml kloroform keverékét argon atmoszférában visszafolya tás közben addig forraljuk, amíg az összes metakrilsav elhasználódott (NMR spektroszkópia). A reakciókeveréket szárazra pároljuk, kovasavgél oszlopon benzol-ecetsav-eleggyel kromatografálva kapjuk a dm szerinti vegyületet, II. módszer 2,15 g l-(terc-butoxi-karbonil)-L-prolin 20 ml diklórmetánnal készült, hűtött oldatához 1,62 g N,N’-karbonil-bisz-imidazolt adunk, és a reakciókeveréket jégfürdőben 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióke Verdihez 1,2 g 3-merkapto-2-metil-propionsav és 1,4 ml trietilamin 5 ml diklőrmetánnal készült oldatát adjuk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten körülbelül 16 óra hosszat keverjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
