179323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-szubsztituált tioacil-prolin-származékok előállítására
17 179323 18 D) l-[D-3-(acetütio)-2-metfl-l--propanoil]-4,4-difluor-L-prolin 2,7 g 4,4-difluor-L-prolin-hidrobromid 30 ml vízzel készült oldatához 5°-on hűtés és keverés közben szilárd nátriumkarbonátot adunk, hogy a pH-t 8,4-re állítsuk be. További hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük 2,4 g D-3-acetiltio-2-metü-propionilklorid 3 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát, és közben 25%-os vizes nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával az oldat pH-ját 8,1 és 8,3 között tartjuk. A hozzáadás befejezése után a keverést és hűtést további 1 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 25—25 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, és a kivonatokat kiöntjük. A vizes réteghez 50 ml etilacetátot adunk, és keverés és hűtés közben tömény sósav hozzácsepegtetésével 2,0 pH-ra megsavanyítjuk. A vizes réteget nátriumkloriddal telítjük, és az etilacetátos réteget elválasztjuk. A vizes réteget 25—25 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, és az egyesített etilacetátos kivonatokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva a kívánt terméket kapjuk. A diciklohexilaminsót úgy állítjuk elő, hogy a terméket 40 ml etilacetátban oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk 2,3 g diciklohexilamin 5 ml etilacetáttal készült oldatát. A kivált sót szűréssel elválasztjuk, és etanolból átkristályosítjuk. Az l-[D-3-(acetütio)-2- -metil-1 -propán oil]4,4-difluor-L-prolin-diciklohexilaminsó olvadáspontja 225—227°. [ú]q5 = —70° (c = 0,5%, metanolban!. A szabad savat úgy nyerjük vissza, hogy a diciklohexilaminsót 5%-os vizes káliumhidrogénszulfát-oldatban oldjuk, és az oldatot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva, a kívánt l-[D-3-(acetütio)-2-metü-l-propanoil]4,4-difluor-L-prohnt kapjuk. 19. példa 4,4-Difluor-l -(D-3-merkapto-2-metil-1 - -propanoil)-L-prolin 4,6 ml tömény ammóniumhidroxid 11 ml vízzel készült hideg oldatán argont vezetünk át, és az oldathoz keverés és argon atmoszférában való tartás közben hozzáadunk 2,1 g l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxopropil]4,4~difluor-L-prolint, majd a keverést további 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk, ezt a kivonatot kiöntjük, és a vizes réteget keverjük, 30 ml etüacetátot adunk hozzá, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A vizes réteget nátriumkloriddal telítjük, és az etilacetátos réteget elválasztjuk. A vizes rétegeket 25-25 ml etilacetáttal háromszor extrahálva, az egyesített etüacetátos kivonatokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva, a cím szerinti vegyületet kapjuk viszkózus, szirupszerű termákként. [a]*« = —85° (1%, metanolban). dsz-4-Klór-l -(3-acetiltio-2-D-metil-pr opanoil)-L-prolin 3,15 g cisz-4-klór-L-prolin-hidrobromidot és 4 ml éterben oldott 2,8 g D-3-acetiltio-2-metil-propionilklcridot 2,3 g nátriumkarbonátot tartalmazó 40 ml vízben reagáltatunk. A reakcióelegyet 8 ml 25%-os nátriumkarbonát hozzáadásával 10 percig 8,2—8,4 pH-értéken tartjuk. Ezután a reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük, és a terméket etilacetáttal extrahálva 3,6 g viszkózus olajat kapunk, amelyet etilacetátban diciklohexilaminsóiává alakítunk, olvadásportja 189—192 °C (185rfC-tól szintereződik), izopropanolból átkristályosítva 190—192 °C-on olvad (188 °C-tól szintereződik). 20 példa 21 példa cisí-4-Klór-1 -(3 -merkapto-2-D-metil-pr opanoil)-L-prolin Az előző példában kapott termékből 1,6 g-nyit 4 ml tömény ammóniumhidroxidot tartalmazó 9 ml vízzel hidrolizálva 1,2 g terméket kapunk, amelyet hexánnal eldörzsölve 1,1 g színtelen, szilárd cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspontja 138- —Í40 °c. Mi)6 = -79° (c = 1, etanolban). 22 példa Egyenként 100 g l<D-3-merkapto-propanoil>cisz-4- luor-L-prolint tartalmazó 1000 tablettát állítunk ele a következő alkotórészekből: 1 -( 3-merkapto-propanoil)-cisz-4-fluor-L-prolin 100 g kukoricakeményítő 50 g zselatin 7,5 g Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 g magnéziumsztearát 2,5 g Az 1 -(D-3-merkapto-propanoil)-cisz4-fluor-I^prolint és a kukoricakeményítőt hozzákeverjük a zselatin vizes oldatához. A keveréket megszárítjuk, és finom porrá őröljük. Az őrleményt ezután a mikrokristályos cellulózzal és a magnéziumsztearáttal keverjük össze, majd a keverékből tablettaprésben egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó 1000 tablettát sajtolunk. 23 példa Egyenként 200 mg l-[D-3-(acetiltio)-2-metü-propa:roil]-cisz4-fluor-L-prolint tartalmazó 1000 tablettát állítunk elő a következő alkotórészekből: 1 -[ D-3-(acetiltio)-2-metil-propanoü]-■cisz4-fluor-L-prolin 200 g 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
