179315. lajstromszámú szabadalom • Elárás merkapto-csoporttal szubsztituált 2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
19 179315 20 hosszat sósav gázt buborékoltatunk át rajta. A hőmérsékletet 20—25 °C értéken tartjuk, jeges vizes fürdő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezt követően vízhez öntjük, éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk. A szárított extraktumot 35 °C hőmérsékleten betöményítjük, ily módon 31,63 g (97%-os hozam) 3,4-dimetoxi-2-fluorbenzil-kloridct kapunk. O.p.: 44,5-47,5 °C. 30,7 g (0,15 mól) benzilkloridot 530 ml dimetilszulfoxidban oldunk, ehhez 9,19 g (0,187 mól) nátriumcianidot adunk. 45 perc eltelte után a reakcióelegyet 1 liter jeges vízhez öntjük, majd éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd 50 °C hőmérsékleten betöményítjük, 26,9 g (92%-os hozam) 3,4-dimetoxi-2-fluorbenzil-nitrilt kapunk. 3,9 g (0,02 mól), benzilnitrilt 50 ml etanol és 50 ml 10 n vizes hidroxid-oldatban oldunk, majd 24 óra hosszat visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet 200 ml forró vízhez öntjük és leszűrjük. A forró szűrletet koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Savanyítás hatására 2-fluorhomoveratrumsavat kapunk. Az 1. példában leírtak szerint eljárva 2-fluorhomoveratrumsavat aminoacetaldehid-dimetilacetállal reagáltatunk. Dy módon N-(2,2-dimetoxi-etil)-3,4-dimetoxi-2-fluor-fenilaceíamidot kapunk. E vegyületet gyűrűzárásnak vetjük alá. A művelethez sósavat és jégecetet alkalmazunk. Dy módon 2,3-dihidro-7,8-dimetoxi-6-fluor-2-oxo-lH-3- benzazepint kapunk. A kapott dihidrobenzazepin vegyületet először hidrogénnel és palladium/szén ele egyel, majd diboránnal red ukáljuk, 7,8-dimetoxi-6-fluor-2,3,4.5 -tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk. A kapott vegyületet formaldehid-hangyasav eleggyel kezelve a megfelelő 3-metil-származékhoz jutunk. E vegyületet 48%-os hidrogénbromiddal demetilezve egy katechol-származékot kapunk. E vegyületet 2,3-diklór-5.6-dicián-1,4-benzoldnonnal oxidálva dión vegyületet kapunk, amit metanolos tiofenol-oldattal kezelve 7,8-dihidroxi-9-fluor-3-metil- 6-fenil-tio-2,34,5-tetrahidro-lH -3-benzazepint kapunk. 18. példa Kapszula előállítása összetevők mg/kapszula 7,8-dihidroxi-6-fenütio-2,3,4,5- 50-tetrahidro-1 H-3-benzazepin (mint (szabad savaddíciós só) bázis) Magnézium sztearát 2 Laktóz 200 A fenti adalékanyagokat elkeverjük és szitán áttörjük, majd keverés után a kapott elegyet kapszulákba töltjük. 19. példa Tabletta előállítás: összetevők mg/tabletta 7,8-dihidroxi-3-metil-6-feniltio-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin (savaddíciós só formájában) 10 Kálciumszulfát, dihidrát 150 Szacharóz 25 Keményítő 15 Talkum 5 Sztearinsav 3 A szacharózkálciumszulfátot és a hatóanyagot alaposan elkeverjük, majd forró 10%-os zselatin-oldattal granuláljuk. A nedves anyagot szitán áttörjük. A granulátumot 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd szitán áttörjük, ezután keményítővel és sztearinsavval elkeverjük, majd tablettává préseljük. A 18. és 19. példákban leírt kapszulákat és tablettákat az állatgyógyászatban vagy humán kezelésben antipszichotikumként vagy antiemetikumként adhatjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekből a fentiekhez hasonló módon készíthetjük a gyógyászati készítményeket, amelyek dopamin receptor blokkoló hatást fejtenek ki. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és *■ vegyületek savaddíciós sóinak előállítására, ahol a képletben R jelentése metil- vagy allilcsoport, Rí jelentése adott esetben m- vagy p-helyzetben trifluor-metilcsoporttal, klór- vagy fluoratommal, metilcsoporttal, nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, továbbá ciklohexil-, tienil-, furil-, vagy furil-metilcsoport, mindkét R2 jelentése metoxi-, 2-4 szénatomos alkanoiloxicsoport, hidroxicsoport és R3 jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy a) az (I) általános képletű vegyületek szüksbb körét képező (II) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben Rt, R2 és R3 jelentése a fenti - valamely (IV) általános képletű dión vegyületet - ahol R3 jelentése a fenti - valamely Ri— SH általános képletű merkaptánnal - ahol Rj jelentése a fenti — reagáltatunk kívánt esetben a 7,8-dihidroxi-származékokat diazometánnal vagy alkanoil-halogeniddel reagáltatjuk, amikor a megfelelő dimetoxi- vagy dialkanoil-oxi-származékot kapjuk, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V) általános képletű vegyületek előállítására — ahol a képletben R, R2 a metoxicsoport kivételével — és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (VI) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R és R3 jelentése a fenti — demetilezünk, kívánt esetben a 7,8-dihidroxi vegyületeket valamely alkanoil-halogeniddel reagáltatjuk, és ily módon dialkanoil-oxi-származékot kapunk, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
