179275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi- 16-ariloxi- kisomega-tetranorprosztaglandinok előállítására

37

179275

38

2-[5<*-hidroxi- 2/3-(3-/tetrahidropiran-2-iloxi/-4- fenoxi-l-butinil)-ciklopent-la-il]- -acetaldehid-7-hemiacetál 20 ml száraz dimetilszulfoxiddal készített oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét 50 percen keresztül 40 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A bázikus vizes oldatra (200 ml) 200 ml etÜacetátot öntünk, és az oldat pH-értékét n vizes sósav-oldat hozzáadásával, erőteljes keverés közben 3-ra beállítjuk. A savas oldatot 2 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd maradékot éterrel trituráljuk és szűrjük. A szűrletet betöményítjük, és 120 g szilikagélt tartalmazó oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (Baker „Analyzed” reagens 60-200 mesh). A nagy Rf-értékű szennyezések eltávolítása után 1,26 g 9a-hidroxi-l 5- (tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenoxi-cj-tetranorproszta- 5-cisz-én-13-insavat (46) gyűjtünk össze.

Hasonlóképpen eljárva reagáltathatjuk a 34. példa termékét a megfelelő 4-(tetrazol-5-il)-butil- és 4-(N-szubsztituált karboxamid-n-butil)-trifenilfoszfóniumbromidokkal, így a (46) vegyület l-(tetrazol-5- -fl)- és 1-N-szubsztituált karboxamid-analógjait kapjuk.

36. példa

9-Oxo-15-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenoxi■co-tetranor-proszta-5-cisz-én-13-insav

850 mg (1,86 mmól) 9a-hidroxi-15-(tetrahidropiran-2-iIoxi)-16-fenoxi-co-tetranorproszta-5-cisz-én-I3- -insav (46) 30 ml acetonnal készített oldatához -10 °C hőmérsékleten, száraz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,75 ml (2,04 mmól) 2,67 m Jones-féle reagenst. A reakcióelegy hőmérsékletét 10 percen át —10 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet 350 ml etilacetátba öntjük, 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így 940 mg nyers 9-oxo-15-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenoxi-wtetranorproszta-5-cisz-én-13-insavat kapunk.

37. példa

9-Oxo-15-hidroxi-16-fenoxi-oo-tetranorproszta-5-cisz-én-l 3-insav (47)

940 mg 9-oxo-15-(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenoxi-w- tetranorproszta-cisz-5-én-13-insav 25 ml 65 :35 arányú jégecet-víz eleggyel készített oldatát éjszakán át keveijük nitrogén atmoszférában, 27 °C hőmérsékleten, ímgd rotációs bepárlóban betöményítjük. A keletkező nyers olajszerű anyagot 50 g szilikagélt tartalmazó oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (Mallinckrodt CC—7, 100—200 mesh). A kevésbé poláris szennyezések eluálása

után 570 mg 9-oxo-15-hidroxi-16-fenoxi-w-tetranorproszta-5-cisz-én-l3-insavat (47) gyűjtünk össze. MMR-spektrum:

multiple«:

8,00-6,85

(7H)

fenil, sav

széles

szingulett:

5,50

(2H)

és hidroxil protonok

olefin

triple«:

4,95

(1H)

protonok

dublett:

4,15

(2H)

többi proton

multiple«:

3,00-1,10

(14H)

IR-spektrum (CHC13): erős abszorpciós sáv 1708 cm-1-en, amely karbonsavra, 1735 cm'1-en, amely ketonra és 3600cm"‘-en, amely a hidroxilcsoportra utal.

38. példa

9a-Hidroxi-l 5-hidroxi-l 6-fenoxi-cu-tetranorproszta-5-cisz-5-l 3-insav (47)

400 mg 9a-hidroxi-15-(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenoxi- cu-tetranorproszta-5-cisz-én-l 3-insav (46) 25 ml 65 :35 arányú jégecet-víz eleggyel készített oldatát éjszakán át keveijük nitrogén atmoszférában, 27 °C hőmérsékleten, majd rotációs bepárlóban betöményítjük. A keletkező olajszerű anyagot 30 g szilikagélt tartalmazó oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (Mallinckrodt CC-7, 100-200- mesh). A kevésbé poláris szennyezések eluálása után 206 mg 9a-hidroxi-l 5-hidroxi-l6-fenoxi- w-tetranorproszta-5-cisz-én-l 3-insavat (47) gyűjtünk össze.

MMR-spektrum (CDC13):

multiple«:

széles

7,60-6,79

(5H)

fenil protonok

szingulett:

5,52

(5H)

olefin, hidroxil és sav protonok

multiple«:

5,00-4,60

(1H)

multiple«:

4,33-3,92

(3H)

többi proton

multiple«:

2,85-1,11

(14H)

39. példa

9-Oxo- 15a-hidroxi-16-(m-klórfenoxi>l 3-transz-co-tetranorprosztánsav

58 mg 9-oxo-15a-hidroxi-16-(m-klórfenoxi)-5-cisz-13-transz-co-tetranorprosztadiénsav 6 ml vízmentes

éterrel készített oldatát 448 mg (3,6 mmól) dimetilizopropflklórszüánnal és 36,0 mg (3,6 mmól) trietilaminnal kezeljük 48 órán át, 25 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 0°C-ra hűtjük, metanolt adunk hozzá, a keletkező oldatot vízzel mossuk,

19

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65 ;