179275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi- 16-ariloxi- kisomega-tetranorprosztaglandinok előállítására
29 179275 30 70 mg 2-dekarboxi-2-(tetrazol-5-il)-9,15-dioxo-16- -m- toliloxi-5-cisz-l 3-transz-otetranorprosztadiénsav (26), 5%-os, aktív szénre felvitt palládium (10 mg) és 30 ml metanol elegyét hidrogén atmoszférában 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és betöményítjük. így 68 mg 2-dekarboxi-2-(tetrazol-5- il)-9,15-dioxo-16-m-toliloxi-co-tetranorprosztánsavat (32) kapunk. IR-spektrum (CHC13): karbonil abszorpciós sáv 1740 cm-1 -en, amely keton jelenlétére utal. 19. példa 2-[5a-hidroxi-2ß-(3a-Hdroxi-4-toliloxi-but-l-il)-ciklopent-1 a-ilj-ecetsav-y-lakton (7) 3,4 g (12,5 mmól) 2-[5a-hidroxi-2/3-(3a-hidroxi4- m- toliloxi-transz- 1 -buten-1 -il)-ciklopent-1 a-il]-ecet-sav-7'lakton (3), 10%-os, aktív szénre felvitt palládium (370 mg) és 55 ml etilacetát elegyét 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és bepároljuk. így 2,9 g 2-[5a-hidroxi- 2/3-(3a-hidroxi-4-m-toliloxi-but-l-il)- ciklopent-la-il]-ecetsav-7-laktont (7) kapunk, amelynek olvadáspontja 60,5—62,5 °C. Hasonlóképpen eljárva redukálhatjuk az egyéb, 3. példa szerinti vegyületeket. Az ebben a példában kapott vegyületeket ugyanúgy alakíthatjuk át 13,14-dihidro-PGE2- és PGF2-vegyületekké, ahogyan a (2) vegyületeket alakítjuk át PGE2- és PGF2 -vegy ületekké. 20. példa 9-Hidroxi-l 5a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-m-toliloxi-5-cisz-13-transz-co-tetranorprosztadiénsav (15) 227 mg (0,5 mmól) 9-oxo-15a-(tetrahidropiran-2- -iloxi)-16-m-toliloxi-5-cisz-13-transz-otetranorprosztadiénsav (12) -78 °C hőmérsékletre hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 1 ml 1,0 n, tetrahidrofuránnal készített lítiumtrietilbórhidrid-oldatot. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd a reakciót —78 °C hőmérsékleten 1 ml 9:1 arányú víz-ecetsav elegy hozzáadásával beállítjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd a reakcióelegyet betöményítjük. A maradékot etüacetáttal felhígítjuk. A szerves bázist vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és betöményítjük. így a kívánt 9-hidroxi- 15a-(tetrahídropiran-2-iloxi)- 16-m-toliloxi-5-cisz-13- transz-cu-tetranorprosztadiénsavat (15) kapjuk. Hasonlóképpen eljárva redukálhatjuk az egyéb, 7. példa szerinti vegyületeket a megfelelő PGF2-vegyületekké. A fentiekben előállított terméket (15) a 8. példában ismertetett eljárással hidrolizálhatjuk a megfdelő PGF2Cr és PGF 2 /j-vegyületekké. 21. példa N-Metánszulfonü-9,15-dioxo-16-(m-toliloxi)-5-cisz-13-transz-co-tetranorprosztadiénamid 30 mg 9,15-dioxo-16-(m-toliloxi)-5-cisz-13-transz-otetranorprosztadiénsav 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 85 ^1 trietilamint. Az oldatot 5 percen át keverjük, majd hozzáadunk 20 mg N-metánszulfonü-izocianátot. Az oldatot éjszakán át keverjük, majd ecetsav hozzáadásával semlegesítjük. A nyers maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluensként etilacetát-kloroform elegyeket használva. így a kívánt N-metánszulfonil-9,15-dioxo-l 6-(m-toliloxi)-5-cisz-l 3- -transz-cj-tetranorprosztadiénamidot viszkózus olajszerű anyag alakjában kapjuk, amelynek súlya 15 mg. IR-spektrum (CHC13): karbonil abszorpciós sávok 1740cm_1-en, amely keton, 1715 cm“'-en, amely szulfonimid valamint 1700cm-'-en és 1625 cm"1-en, amely enon jelenlétét mutatja. Bármely fenti 9,15-dioxo-prosztaglandinsav a fentiekben ismertetett módon eljárva alakítható át a megfelelő karbonsav-amiddá. 22. példa (ent)-p-Bifenilil-9-oxo-15a-hidroxi-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-oo-tetranorprosztadienoát 365 mg (1,02 mmól) 9-oxo-15a-hidroxi-16-fenoxi-5- cisz-13-transz-a)-tetranorprosztadiénsav és 2,07 g p-fenilfenol 40 ml száraz metilénkloriddal készített elegyéhez hozzáadunk 11,7 ml 0,1 m, metilénkloriddal készített [l-(3-dimetilaminpropil)]-3-etilkarbodiimid-oldatot. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten, majd betöményítjük. A szilárd maradékot szilikagélen végzett kromatografálással (Baker „Analyzed” 60-200 mesh) tisztítjuk, eluensként kloroform-benzol elegyeket használunk. A kevésbé poláris szennyezések eltávolítása után 200 mg szilárd (ent)-p-bifeniliI-9-oxo- 15a-hidroxi-16-fenoxi-5-cisz- 13-transz-ote tranorprosztadienoátot gyűjtünk össze, amelynek olvadáspontja 68—70 °C. 23. példa 2-[5a-Hidroxi-2/3-(2,2-dibrómvinil)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-lakton (41) 138 g (0,528 mól) trifenilfoszfin 800 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához °C hőmérsékleten, száraz nitrogén atmoszférában egyszerre hozzáadjuk 87,3 g (0,264 mól) széntetrabromid 100 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát. A keletkező csillogó narancsszínű oldatot 5 percen át keverjük. Ezután 2 perc alatt adagolótöl15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
