179266. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxialkilkarbonsav-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
13 179266 14 10%-os sósavba öntjük, erőteljesen összekeverjük és éténél extraháljuk. Az éteres fázist mossuk, megszárítjuk, és derítjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot vákuum-exszikkátorba helyezzük, amikor is lassan kristályosodik a termék. 22 g 2-[(p-benzoil)-fenoxi]-2-metil-propionsavat kapunk. Hozam 77%. A termék 130°C-on olvad. 4. példa 2-[4-(p-klórbenzoil)-fenoxi]-2-metil propionsav előállítása Egy 20 literes lombikba 12 liter vízmentes acetont, 1,395 kg 4’-klór-4-hidroxi-benzofenont és 1,44 kg (36 mól) nátriumhidroxidot töltünk. A reakcióelegyet két órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd a fenolát-képződés befejeződése után a melegítést leállítjuk és 2,16 kg (18 mól) kloroform 3,5 liter acetonnal készített keverékét adjuk a reakcióelegyhez. A kloroform aceton keverék adagolásával a reakcióelegyet melegen lehet tartani legalább 6 órán keresztül. Ekkor a beadagolandó keverék mintegy 1 /4 része még hátra van, a reakció ugyanakkor már kevésbé exoterm, ezért a reakcióelegyet ismét melegíteni kell. A reagens beadagolása után még 6—8 órán át melegítjük a reakcióelegyet, azután lehűtjük, a kivált nátriumkloridot kiszűrjük, (a kapott sav nátriumsója oldva marad az acetonban), az acetont vákuumban kidesztilláljuk, a maradékot mintegy 35 °C-os víz legkisebb szükséges mennyiségével oldjuk, a vizes oldatot 3-4-szer igen alaposan mossuk diklóretánnal, majd hűtés közben sósavval pH 1-ig savanyítjuk. A megsavanyítás hatására kiválik a sav. A keveréket erőteljesen keverjük 30 percig, azután a kapott savat kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk és megszárítjuk. 1,61 kg (85%) terméket kapunk, amely 182 °C-on olvad. Az így kapott, cím szerinti sav kis mennyiségű (mintegy 3-4%) kiindulási fenolt tartalmaz, minthogy azonban minden más szennyezés eltávozik az említett egyszerű feldolgozás során, fölösleges a kapott savat az iparban egyébként szokásos és célszerű nátriumhidrogénkarbonátos tisztításnak alávetni. Ha tiszta állapotban kívánjuk előállítani, akkor a nyersterméket toluolból átkristályosítjuk. A tiszta termék 185 °C-on olvad. 5. példa 2-[4-(p-klórbenzoil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-izopropilészter 1 kg 2-[4-(p-klórbenzoil)-fenoxi]-2-metil-propionsavat 1,5 liter izopropanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz lassan hozzáadunk 600 g kénsavat és 12 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezután lehűtjük, az észter kivált kristályait kiszűrjük, 1%-os nátriumhidroxid-oldattal mossuk erőteljes keverés közben, majd újra leszívatjuk és 1,5 liter izopropanolból derítés után átkristályosítjuk. Az átkristályosítás után tiszta terméket kapunk, amely 80°C-on olvad. Hozam 1,020 kg (85%). 6. példa 2-(p-benzoilfenoxi)-2-metil-propionsavas dimetilaminoetil-észter előállítása (XX képletű vegyidet) Egy 500 ml-es lombikba bet öltünk 299 g (1 mól) 2-(p-benzoilfenoxi)-2-metil-propionsav- metilésztert, 30 g titánizopropilátot és 117 g ( 1 mól) dietilaminoetanolt. A reakcióelegyet 45 percig melegítjük 120°C-on (belső hőmérséklet), folyamatosan kidesztillálva a képződő alkoholt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 10%-os sósav és éter keverékébe öntjük. A vizes fázist meglúgosítjuk és metüénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel alaposan mossuk, azután megszárítjuk, derítjük és vákuumban bepároljuk. Olajszerű maradék alakjában a cím szerinti észtert kapjuk. Hozam 264 g (69%). A termék maleátja 62 °C-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a II általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol A jelentése (I) általános képletű csoport, amelyben Xi, X2 és X3 azonos vagy eltérő szubsztituenseket, éspedig hidrogén-, klór-, vagy brómatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, X4 és X5 hidrogénatomot jelent, Y jelentése hidroxil-csoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoport, vagy egy hattagú heterociklusos gyűrűbe zárt nitrogént tartalmazó ß-aminoetoxi-csoport, előnyösen 0-morfolinoetoxi-csoport, R’ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a) egy (XXX) általános képletű vegyületet, ahol \, X4, X5, R és Y jelentése a fenti, egy redukálószerrel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületet, ha annak R* szubsztituense hidrogénatom, éterezzük, vagy b) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése metil-csoport, egy (XXXI) általános képletű vegyületet, ahol A, X4 és X5 jelentése a fenti, hidrogénbromiddal vagy alumíniumkloriddal reagáltatunk, a kapott (XXXII) általános képletű fenol-vegyületet, ahol Hal jelentése klórvagy brómatom, és A, X4 és X5 jelentése a fenti, acetonnal és kloroformmal reagáltatjuk, a kapott (XXXIII) általános képletű vegyületet, ahol A, X4 és X5 jelentése a fenti, dehalogénezzük, és a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol Rr hidrogénatom, illetve Y hidroxilcsoport, kívánt esetben éterezzük, illetve észterezzük, illetve a kapott vegyietekből adott esetben savaddíciós sót képezünk. 2. Az 1. igénypont a) és b) szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyieteket használunk, melyekben R’ hid7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
