179266. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxialkilkarbonsav-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
179266 A (VII) általános képletű fenolvegyületeket a K reakcióvázlaton ismertetett módon kétféleképpen állíthatjuk elő. Az első lépésben egy Friedel-Crafts reakciót hajtunk végre, a második lépésben 48%-os hidrogén-bromiddal vagy alumíniumidoriddal vagy 5 piridin-hidrokloriddal demetilezünk. A (XXX) általános képletű vegyületeket karboxil-csoport prekúrzort tartalmazó vegyületekből kiindulva is előállíthatjuk. Az ilyen vegyületek egy (8) általános képletű, acetál formában védett aldehid-10 csoportot tartalmaznak karboxil-csoport-prekúrzorként. A (8) általános képletben Y3 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent. Ezen eljárásoknál kiindulhatunk fémorganikus vegyületekből, amelyek egy savnitrillel, egy savklorid- 15 dal egy karbonsav sójával reagáltatva közvetlenül (VIII) általános képletű acetál-ketonokká alakulnak át. A (VIII) általános képletű acetál-vegyületet azután hidrolizáljuk, az így regenerált aldehidet savvá oxidáljuk, majd a kapott savat észterré vagy amiddá 20 alakítjuk át. Egy másik módszer szerint egy lítiumorganikus vegyületet állítunk elő közbeeső termékként, amelyet azután az előbb általánosságban ismertetett úton alakítunk át az R reakcióvázlaton szemléltetett 25 módon. A (IX) általános képletű vegyületet butil lítium, mai lítiumozzuk éterben -70 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten. A kapott terméket egy AC02 H általános képletű karbonsav nátriumsójával vagy e sav 30 nitriljével reagáltatjuk szobahőmérsékleten. A kapott (X) általános képletű ketont savas közegben ketonaldehiddé alakítjuk, mely utóbbit azután kálium-permanganáttal oxidálunk. Az így kapott savat a fent ismertetett eljárások egyikével észterezzük vagy 35 amidáljuk. A (IX) általános képletű vegyületeket az S reakcióvázlaton szemléltetett módon állíthatjuk elő. A (IX) általános képletű vegyületeket a T reakcióvázlaton szemléltetett módon magnéziumorga- 40 nikus vegyületeken mint közbenső termékeken keresztül is átalakíthatjuk (X) általános képletű vegyületekké. A magnéziumorganikus vegyületet egy savkloriddal vagy savnitrillel kondenzáljuk a fent részletezett feltételek mellett. 45 A (X) általános képletű vegyületeket az U reakcióvázlaton bemutatott módon egy (VII) képletű fenolvegyület és egy brómozott acetál lúgos közegben végzett kondenzálásával is előállíthatjuk. A kapott (X) általános képletű kondenzációs terméket az 50 előbbiekben említett módon alakítjuk (XXX) általános képletű vegyületté. Az Y szubsztituensként hidroxilcsoportot tartalmazó (XXX) általános képletű savat primer vagy szekunder alkohollal észterezhetjük. Az eljárás pri- 55 mer alkoholokkal gyorsabban megy végbe. A módszer lényege, hogy viszonylag kis mennyiségű alkohollal észterezünk. 1 kg (XXX) általános képletű sav észterezéséhez 1-1,5 liter alkoholt és 0,6 kg kénsavat használunk. 60 Az alábbiakban ismertetjük a (II) általános képletű vegyületekkel végzett farmakológiai vizsgálataink eredményeit. Toxicitási vizsgálatainkban azt találtuk, hogy a B 1 jelű vegyület DL0 dózisa (vagyis a még nem 65 halálos maximális dózis) egéren orális beadás esetén több mint 1600 mg/kg, míg a B-2 jelű vegyület DL5o értéke egéren intraperitoneális beadás esetén 340 mg/kg. A B—1 jelű vegyület 100 mg/kg-os orális dózisának beadása után azt tapasztaltuk, hogy a patkány koleszterinszintje 37%-kal, lipoidszintje pedig 25%kal csökkent. A B-2 jelű vegyület 50 mg/kg orális dózisának hatására a patkány koleszterinszintje 39,9% kai, lipoid-szintje pedig 48%-kal csökkent. 1. példa (4’-klórfenil)-(izopropiloxi-karbonil-izopropiloxi-fenil)-karbinol előállítása A cím szerinti vegyület más nomenklatúrával elnevezve 2-[4-(a-p-klórfenil - a-hidroxi)-metil]-fenoxi-2-metilpropionsav-izopropilészter, szerkezetét a (XI) képlet szemlélteti. Egy Erlenmeyer lombikban 350 g 2-[4-(p-klórbenzoil)-fenoxi] 2-metü- propionsav-izopropilésztert oldunk 4200 ml metanolban, azután 60 g káliumbórhidridet adunk hozzá és szobahőmérsékleten keverjük 8 órán át. Ezután a metanolt kidesztilláljuk, a maradékhoz vizet és metilénkloridot adunk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, azután megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Igen tiszta olajos maradékot kapunk, amely minden további nélkül felhasználható a következő lépésekben. A reakció hozama kvantitatív. Ha a termékben egy kevés kiindulási keton marad, ezt könnyen eltávolíthatjuk, ha a kapott terméket egyszerűen Girard T reagenssel kezeljük, n^0 = 1,5428. 2. példa XII képletű karbinol előállítása Az előbbi karbinol észtert 4n nátriumhidroxiddal hidrolizáljuk 80-85 °C-on hat órán át. A kivált karbinol savat kapjuk, amelynek olvadáspontja 132 °C. 3. példa 2-[(p-benzoil)-fenoxil]-2-metil propionsav előállítása Egy 500 ml-es lombikba bemérünk 26 g (0,1 mól) 2 [(p bróm)-fenoxi]-2-metil propionsavat, és a vegyületet 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot jeges fürdővel lehűtjük, és lassú ütemben hozzáadunk 0,2 mól metilmagnéziumjodidot, amelyet tetrahidrofuránban készítettünk. Az adagolás befejezésekor a hűtést megszüntetjük, azután másfél órán át keverjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez lassan hozzácsepegtetjük 4,1 g (0,1 mól) benzonitril 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és a reakcióelegyet két és fél órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 500 g jéggel hűtött 500 ml 3
