179210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok, sóik és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
179210 Az /I/ általános képletü 2-cianometilén-l,4~bensodiaze~ pin-származékok önmagukban is bizonyos pszichofarmakológiai hatást mutatnak és hidrolízissel fi/ általános képletü 2-karbamoilmetllén-l,4-benzo~diazepin-szérmazékokká alakíthatók, melyek állatkísérletek eredményei alapján a gyógyászatban különösen pszichoszedativ szerként alkalmazhatók. Azt találtuk ugyanis, hogy az /!/ általános képletü vegyületekben levő 2-cianometilén-csoport hidrolizisael az exocikliku-S kettőskötés károsodása illetve izomerizálása nélkül 2-kar— bamoilmetilén-csoporttá alakítható. Egyáltalán nem volt előrelát hat 6,—hogy—e z -a -kettős köt-és—az—alka-lmaso-tt—r-eakcdókörülaényók között a benzodiazepin-gyürüben nem fog lH-l,4-benzodiazepin- !: -származékok képződése közben izomerizalódni» A ciáno-csoport hidrolízisét szokásos módszerekkel erős savakkal /pl. sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval stb/ vagy pölifoszforsavval vagy bórtrifluoriddal hajthatóak végre. A reakciót iners oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként pl. kis szénatomssámu alkánkarbonaavakat, különösén ecetsavat alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen 0-100 ö°-on végezhetjük el, a hidrolízishez alkalmazott savtól függően. 4 ah-csőport'Hidröirzisér~előnyöá'eh_Tömésy“1rénsawar-30-60-'C-w hőmérsékleten hajthatjuk végre. A /II/ általános képletü kiindulási anyagok ismert vegyületek. Előállításuk pl. a 2,221.558 az* KSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban foglaltak szerint oly módon történhet, hogy egy /III/ általános képletü acildiamint /mely képletben R^, R2 és R3 jelentése a fent megadott/ foszforoxlkloriddal visszafolyato hütő alkalmazása mellett ciklizálunk, majd káliumcianiddal történő reagáltatással a kívánt /II/ általános képletü vegyülő tté~ alakitunk# .. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a 2-karbamoilmetilén-1,4-benzodiazepinekhez vezető reakciót az /I/ általános képletü teli- ' tetlen nitrilek izolálása és tisztítása nélkül is elvégezhetjük. A reakciótermékek feldolgozása és az /I/ általános képletü 2-karbamoilmetilén-1,4-benzodiazepin-szármázékok izolálása és tisztítása önmagában ismert módon történik. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a reakció-oldatot jég hozzáadásával megbontjuk és a nyersterméket a vizes fázisból megfelelő szerves oldószerrel /pl. metilén-kioriddal, kloroformmal, éterrel, etilacetáttál, “toluol Iál^Vagy""b^en~zhIl'ad/_S!Xkrahál^fc-."^ü v áh bt’- tris z t i tás~ céljából az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot megfelelő oldószerből vagy oldószer-elegyből átkristályosithatjuk. E célra pl. toluolt, benzolt, etilacetátot, etanolt alkalmazhatunkj; az atkristályosltáshoz szükséges oldószer megválasztása a szakember számára nem okoz nehézséget. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyülő tek kívánt esetben szokásos módszerekkel szervetlen vag^ szerves savakkal képezett addiciós sóikká alakíthatók. A sóképzést --Pl>-oly-^módon__vLégezhetJÜk el. hogy az /!/ általános képletü vegyület szerves oldószerrel képezett oldatát a megfelelő savval reagáltatjuk. Reakcióközegként előnyösen^olyan szerves oldószereket alkalmazhatunk, melyekben a képződő só nehezen ol-; dódik, majd a sót szűréssel izoláljuk. Oldószerként pl. etanolt, izopropanolt, étert, acetont, metil-etll-ketont, aceton-éter e-" legyeti aceton-etanol elegyet vagy etanol-éter elegyet alkalmazticftí unk t Az /I/ általános képletü vegyületek és szervetlen vagy 3
