179169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-2H-benzo(c)-pirrol-származékok előállítására
179169 5. példa d 1-2-Met i 1-5-di/n-propi l/-amino-4,5,6,7-t et;rahidro-2H-benzo roi pírról előállítása 2 miIlimól /680 mg/ d1-5-di/n-propi1/-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-benzo Cd pirrolt 75 ml dimetil-acetamidban oldunk. 10 millimól /1,1 g/ kálium-terc-butoxidot adunk'hozzá és a keveréket nitrogénatmoszférában 20 peróig .keverjük. Ezután 2,1 millimól /0,lg ml/'metil-jodid 5 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát csepegtetjük a keverékhez. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten 5 órán át keverjük, májd újabb 0,13 ml metil-jo-' didot adunk hozzá és az elegyet még g 1/2 óra hosszat keverjük. Ekkor a reakciókeveréket vízzel higitj.uk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk' és vízzel, majd telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist megszáritjuk és az etil-acetátot lepároljuk. A maradék éteres oldatát 35 g Florisilen kromatografáljuk eluensként étert használva. A retegkromatográfia szerint dl-2-meti1-5-di/n-propil/-amino-4 ,5,6,7-tetrahidro-2H-benzoCcűpirrolt tartalmazó frakciókat egyesitjük és belőlük az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék mágneses magrezonancia spektruma /NMH/ azt mutatja, hogy dl-2-metil-5-di-/n-propil/-amino-4,5»6,7-tetrahidro-2H-benzoCc]] pirrolt állítottunk elő. A találmány szerinti vegyületek Barkinson-kór kezelésére való alkalmasságát 6-hidroxi-dopaminnal károsított patkányok forgási viselkedésére kifejtett hatásuk alapján állapítjuk meg, E próbában Ungerstedt és Arbuthnott /Brain Res. 24, 485 /1970// szerint kezelt patkányokat használunk, melyeknél az extrapiramidális rendszerhez tartozó agytörzsi magokat /nucleus niger és neostriatum/ elroncsoltuk. Dopaminagonista vegyületek befecskendezésének hatására e patkányok körbe forognak a sérülés oldalával ellentétes irányban. Egy kezdeti tünetmentes periódus után - amely vegyületről, vegyületre változik - 15 percen át számoljuk a forgások számát. A vegyületeket vízben oldjuk és a vizes oldatot 1 mg/kg dózisszinten intraperitoneálisan injiciáljuk az állatokba. d1-5-di/n-propi1/-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-benzo£c3 pirrol-maleát hatáwára egy patkány átlagosan 34 forgást végez és a patkányok 1/3 része mutatja a forgási magatartást a fenti próbában. Az I általános képletü vegyületek prolaktin-inhíbitörökként is használhatók és mint ilyenek nemkívánatos- tejtermelődés. mint szülés utáni tejelválasztás és bőséges tejcsurgás kezelésére alkalmazhatók. Betegségek kezelésére, amelyeknél a prolaktin-szint csökkentése kívánatos, az I általános képletü vegyületek prolaktin-inhibitorokként való alkalmazhatóságát a következő eljárással mutatjuk ki. Sprague-Dawley törzsű, körülbelül 200 g súlyú felnőtt him patkányokat szabályozott megvilágitásu /fény reggel 6 órától este 8 óráig/, légkondicionált helyiségben tartunk, standard laboratóriumi patkány-eleségge1 táplálunk és ivóvízzel korlátlanul ellátunk. Minden patkánynak 2,0 mg rezerpin vizes szuszpenzióját adjuk be intraperitoneális injekció alakjában 18 órával az izoindol beadása előtt. A rezerpin-kezelés célja, hogy a prolatkin-szintet egyenletesen magas értéken tartsa, A vizsgálandó vegyületeket vízben oldjuk és 5 mg/kg -50 mcg/kg dózisban intraperitoneálisan befecskendezzük az állatokba. Minden vegyületet minden dózisszinten 10 patkányból álló csoportoknak 8
