179141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabilis és nyújtott hatású prosztaciklin-ciklodextrin zárványkomplexek előállítására
179.141 3. példa 2 ml 8-as pH-jú foszfát-puffer ás 3 ml víz elegyébon 400 mg 10 % viztartalmú^-oiklodextrlnt oldunk fel 6o °C-on, majd ksvarás közbsn hozzáadagoljuk 20 mg PGIg-metilésztár 2 ml dietllátsrrel készített oldatát. Az ©legyet 20 percig keverjük, majd az étert enybe vákuummal eltávolítjuk, végül az oldatot fagyasztva szárítjuk. Fehér, amorf por alakjában 3^0 mg prosztaoiklinmetilészter-0s-oiklodextrin zárványkomplexet kapunk. A termék hevítés hatására megolvadás nélkül bomlik. Összehasonlító termoanalitlkai vizsgálatokat végeztünk a -olklodextrlnnél, a PGI«-metilésztőrrel, az előzó két anyag fizikai keverékével és a PGI2-met il észtert -olklodextrlnnél képzett ,találmányunk szerint előállított komplexével, A méréseket Du-Pont gyártmányú ”990" típusú termo anal itilcai készüléken végeztük, 5 ^C/pero fűtési sebességet és "910" jelű cellát használtunk a DSC méréseknél, /differential soannlng analysis/ és 8 u/pero fűtési sebességet, nitrogén atmoszférát és "916" JslÜ cellát használtunk a TEA méréseknél /thermal emission analysis/. A távozó gázokat és gőzöket hidrogén lángionizáoiós detektorral mutattuk ki, A tiszta PGIg-metilészter görbéjén az 52 °C-nál jelentkező osúos az anyag olvadását mutatta, A bomlás 150 °C-nál kezdődött és 270 °C-ig tartott, mintegy 65 $-os súlycsökkenést okozva. A -olklodextrin görbéjén először 80 °C-nál a viz eltávozását jelző osúos volt megfigyelhető, amelyet 300 °C köi*ül a olklodextr in bomlására utaló osúos követett, Aß-oiklodextrin és PGI.-metllészter fizikai keverékének görbéjén jelentkezett a viz eltávozását és a PGI_-metilészter olvadását jelző osúos, majd 150 °C-nál a PGI2-metilészter bomlását jelző osúos, végül aÔ-oiklodextrin bomlását mutató nagy osúos 3Q0 C körül. ' A PGI2-metilészterp -olklodextrlnnél alkotott zárványkomplexének termoanalitikai vizsgálata a fentiektől eltérő görbét eredményezett, A 80 °C-nál jelentkező, és a viz eltávozását jelző osúos után osak 200 °C-nál jelentkezett az első, bomlásra utaló osúos. A fenti adatokból látható, hogy a komplex különbözik a komponensek fizikai keverékétől. A vérlemezke aggregáolós vizsgálatokat Bora szerint aggregométerben, emberi vérrel végeztük. Az aggregáoiót 20 yumól ADP-vel /adenozlndifoszfát/ vagy 1,2 mmól araohidonsawal indukáltuk. A oiklodextrin-prosztaoiklin zárvány komplexet az Induktor hozzáadása előtt adtuk hozzá a vériemezke-szuszpenzióhoz. A vizsgálatok 20 °C-on történtek. Araohidonaawal végzett aggregáoló A prosztaoiklin-oiklodextrin zárvány komplexből frissen készített oldat Uo ng prosztaolklin/ml konoentráoióban az aggregáoiót nem gátolja. Ha azonban az oldat 30 peroig szobahőmérsékleten áll, akkor 20 $-os aggregáoló gátlás figyelhető meg. Az 5 /ug prosztaolklin/ml konoentráoió esetén a komplex 30, 60 és 150 pero múlva is teljes aggregáoló gátlást okoz. Ha a pros prosztaoiklin-oiklodextrin komplex vizes oldatát 2 óráig hagytuk állni szobahőmérsékleten, akkor lyUg/ml 100 $-0s gátlást eredményezett. ADP-vel indukált aggregáoló A komplexet vízben oldás után k órán át tároltuk szobahőmérsékleten, majd vizsgáltuk az ADP-vel kiváltott aggregáoló gátlását. Az eredmények az alábbiak: 4
