179140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkilszulfonil amino- csoportot tartalmazó új cefem- karbonsavak előállítására
179140 és adott esetben N-acilezett rövidszénláncú alkilszulfonil-amino-csoportot tartalmazó szabad savat alkalmazunk acilezéshez, akkor rendszerint megfelelő kondenzálószereket, igy karbodiimideket, például N,N*-dietil-, N,N*-dipropil-, N,N*-diizopropil-, NjN’-diciklohexil- vagy N-etil-N’^-dimetil-amino-propil-karbodiimidet, megfelelő karbonilvegyületeket, például karbon! 1-diimidazolt vagy izoxazoliniumsókat, például N-etil-5-fenil-izoxazolinium-3-szulfonátot és N-terc-butil-5-metil-izoxazolinium-perklorátot, vagy valamely megfelelő acil-amino-vegyületet, például 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolint alkalmazunk. A kondenzálási reakciót előnyösen vízmentes közegben, például diklór-metánban, dimetil-formamidban vagy acetonitrilben végezzük. A 7ß -amino-csöpörtnak D-2-amino-2-/rövidszénláncu/-alkilszulfonil-amino-fenil-ecetsavval végzett acilezéséhez - amikor ennek észterei, például rövidszénláncu alkilészterei, igy metil- vagy etilesztere is felhasználhatók, és ahol a 2-amino-csoport védett, a rövidszénláncu alkilszulfonil-amino-csoport pedig a nitrogénen acilezett alakban is jelen lehetnek - további alkalmas kondenzálószerekként mikroorganizmusok az acilezést katalizáló enzimjei is alkalmazhatók, például a Pseudomonas melanogenum ATCC 17 808, de több más ismert acilező törzs is használható, igy a Xanthomonas, Acetobacter, Achromobacter, Beneckea hyperoptica, Micrococcus urea, Mycobacterium smegmatis vagy Nocardia globerula. Az enzimes acilezést önmagában ismert módon, az említett mikroorganizmusokkal, az alkalmazott törzs növekedéséhez szükséges ismert tápanyagokat tartalmazó vizes táptalajban, vagy pufferoldatban, például nátrium-kloridot tartalmazó acetátpufferben, aerob körülmények között, kb. 20° és kb. 50° közötti hőmérsékleten, valamint 5 és 9, előnyösen 6,5 és 7 közötti pH-n végezzük. Az említett D-2-amino-2-C/rövidszénláncu/-alkilszulfonil-amino-fenií]-ecetsav reakcióképes származéka rendszerint védett aminocsoporttal és adott esetben az N-acilezett rövidszénláncu alkilszulfonil-amino-csoporttal - elsősorban e sav anhidridje, ideértve - és előnyösen - annak vegyes anhidridje. Vegyes anhidridek például a szervetlen savakkal, különösen hidrogén-halogenidekkel, azaz a megfelelő savhalogenidekkel, példáal a sav-kloriddal vagy sav-bromiddal alkotott anhidridek, valamint a hidrogén-aziddal alkotott anhidrid, azaz a megfelelő savazid, foszfortartalmu savval, például foszforsavval vagy foszfonsawal, kéntartalmú savval^ például kénsavval vagy a kénes-sav dimetil-immonium-etil-féleszterének halogenidjével, igy kloridjával, vagy pedig a hidrosén-cianiddal alkotott anhidridek. További vegyes anhidridek például a szerves savakkal, igy szerves karbonsavakkal, igy adott esetben például halogénatommal, igy fluoratommal vagy klóratommal szubsztituált rövidszénláncu alkánkarbonsavak, például a pivalinsav vagy a triklór-ecetsav, vagy a szénsav-félésztereivel, különösen rövidszénláncu alkilfélésztereivel, igy etil- vagy izobutilfélészterrel, vagy a szénsav N,N-dimetil-immoniom-etil-félészterének valamely halogenidjével, például kloridjával vagy szerves, különösen alifás vagy aromás szulfonsavakkal, például p-toluol-szulfonsavval alkotott vegyes anhidridek. A 7ß -amino-3-R-3-cefém-4-karbonsav kiindulási vegyületben lévő aminocsoport reakciójához alkalmas savszármazékok a rendszerint védett aminocsoportot tartalmazó D-2-amino-2-C/rövidszénláncu/-alkilszulfonil-amino-fenilQ-ecetsav aktivált észterei* 1
