179080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-ditiepino[2,3-c]pirrol-származékok előállítására
179080 4 A 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l ,4-ditiepin-2,3- -dikarbonsav-anhidridet úgy állítjuk elő, hogy 3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt ásványi bázissal, például nátriumhidroxiddal, majd savval, például sósavval reagáltatunk. A 3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt úgy állítjuk elő, hogy 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l,4-ditiepin-2,3-dikarbonitrilt hangyasavban, 28 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten vízmentes hidrogénkloriddal reagáltatunk. A 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l ,4-ditiepin-2,3-dikarbonitrilt úgy állítjuk elő, hogy 2,3-dimerkapto-malonitril dinátriumsóját szerves oldószerben, például dimetilformamidban 100 °C körüli hőmérsékleten 1,3-dibróm-2-metoxi-propánnal reagáltatunk. Az l,3-dibróm-2-metoxi-propánt D. E. Horning és munkatársai módszere [Can. J. Chem., 48, 975—982 (1970)] szerint állíthatjuk elő. A 2,3-dimerkapto-malonitril dinátriumsóját H. R. Schweizer módszere [Helv. Chim. Acta, 52,2228 (1969)] állítjuk elő. Azokat a II általános képletű piperazinokat, amelyek képletében R alkanoilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű piperazint - ebben a képletben R! a megfelelő alkanoilcsoportot jelenti - toluolos oldatban, -5 °C körüli hőmérsékleten foszgénnel reagáltatunk. A VI általános képletű piperazint az amidok előállítására általánosan használt módszerekkel pipcrazinból állíthatjuk elő például úgy, hogy egy VII általános képletű savat — ebben a képletben R2 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - vagy ennek a savnak egy származékát, például halogenidjét, észterét, anhidridjét, vegyes anhidridjét, amidját vagy azidját piperazinnal reagáltatjuk. A VI általános képletű vegyületet az egyidejűleg keletkezett, diszubsztituált piperazintól szokásos fizikai vagy kémiai módszerekkel különíthetjük el. A találmány b) eljárása értelmében az I általános képletű új vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy VIII általános képletű piperazint — ebben a képletben R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkanoil-csoportot vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoportot jelent - egy IX általános képletű vegyes karbonáttal ebben a képletben A a fenti jelentésű, és Ar adott esetben 1—4 szénatomos alldlcsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent - reagáltatunk. A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például acetonitrilben, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A IX általános képletű vegyes karbonátot úgy állítjuk elő. hogy egy III általános képletű vegyületet egy X általános képletű klór-hangyasavészterrel - ebben a képletben Ar a fenti jelentésű - reagáltatunk. A reakciót általában bázikus, szerves oldószerben, például piridinben vagy szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, alkálikus kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. 4 Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R alkanoilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk a c) eljárás értelmében, hogy egy VII általános képletű savat vagy reakcióképes származékát, például halogenidjét (előnyösen savkloridját), anhidridjét, vegyes anhidridjét, amidját vagy azidját olyan I általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent, azaz egy XI általános képletű vegyülettel - ebben a képletben A a fenti jelentésű — reagáltatjuk. Ha a reakcióban VII általános képletű vegyületet használunk, akkor a reakciót általában iners szerves oldószerben, például acetonitrilben, metilénkloridban, dimetilformamidban vagy etilacetátban, kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid vaj;y N,N-karbonildiimidazol jelenlétében, 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a VII általános képletű sav halogenidjét, előnyösen savkloridját használjuk, akkor a reakciót szerves oldószerben, például metilénkloridban, savmegkötőszer, például piridin vagy trietilamin jelenlétében 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a VII általános képletű sav anhidridjét vagy vegyes anhidridjét használjuk, akkor a reakciót általában 30 és 100 °C közötti hőmérsékleten, melegítés által hajtjuk végre. Ha a VII általános képletű sav amidját használjuk, akkor a reakciót általában 100°C-nál magasabb hőmérsékletre való melegítéssel, adott esetben szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, előnyösen jód jelenlétében hajtjuk végre. Ha a VII általános képletű sav azidját használjuk, akkor a reakciót általában szerves oldószerben, például dioxánban, magnéziumoxid jelenlétében, 25 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A XI általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy klcrkarbonil-piperazint egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy piperazint a IX általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A XI általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk a d) eljárás értelmében, hogy egy XII általános képletű vegyületet — ebben a képletben A a már megadott jelentésű — trifluorecetsawal 0 és -10 C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A XII általános képletű vegyületet 4-klórkarbonil-l-(terc-butoxikarbonil)-piperazin és egy III általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatjuk elő. A reakciót általában szerves oldószerben, például metilénkloridban, savlekötőszer, például piridin vagy trietilamin jelenlétében 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A 4-klórkarbonil-l-(terc-butoxikarbonil)-piperazint úgy állítjuk elő, hogy l-(terc-butoxikarbonil)-piperazint toluolos oldatban -5 °C körüli hőmérsékleten foszgénnel reagáltatunk. Az l-(terc-butoxikarbonil)-piperazint piperazin-klórhidrát és terc-butil-azidoformiát reagáltatásával állíthatjuk elő. Az I általános képletű vegyületek diasztereoizomer alakjait keverékeikből fizikokémiai módszerek-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
