179076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus hatású, terminálisan difunkciós xilit-metiléterek előállítására
179076 4 c) Alkilhaloidokkal is metilezhetünk oly módon, hogy előnyösen metiljodidot, vagy metilbromidot használunk és katalizátorként valamely fémoxid és fémhidroxid előnyösen ezüstoxid, kálciumoxid, stronciumoxid, báriumoxid, és/vagy hidroxid kerülhet alkalmazásra. Oldószerként előnyösen dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidot használhatunk. A metilezéssel kapott (III) képletű vegyület maga is alkalmazható citosztatikumként, de a találmány szerint egyéb, szintén citosztatikus hatású cukoralkohol-származékokká is alakíthatjuk. A (III) képletű vegyületet halogénhidrogénnel vagy alkálihalogeniddel — ahol a halogén klór, bróm vagy jód — reagáltatva (IV) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át. Ezen átalakításra kétféle reakcióút kívánkozik. A dianhidrovegyületet vagy valamely halogénhidrogénsav tömény vizes oldatával reagáltatjuk, vagy kíméletesebb reakciókörülményeket alkalmazva, a (III) képletű anhidrovegyületet a kívánt halogénhidrogénsav valamely alkálifémsójának vizes oldatában oldjuk, majd az oldathoz állandó keverés közben valamely erős sav, például kénsav vagy perklórsav tömény oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a reakcióé légy kémhatása közel semleges (pH = 6,5—7 körül) legyen. A fenti reakcióban előállított (IV) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek fogalmi körébe tartoznak. A (IV) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a (III) általános képletű vegyületté alakíthatjuk valamely bázikus savelvonószerrel kezelve. Ezen reakció során bázikus savelvonó szerként bármely erős szerves vagy szervetlen bázis számításba jöhet, így például szerves bázisként alkálifém-, illetve alkáliföldfém-alkoholátokat, vagy szerves nitrogénbázisokat, szervetlen bázisokként pedig alkálifém-, illetve alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat illetve -hidrogénkarbonátokat alkalmazhatunk előnyösen. Végrehajthatjuk azonban a reakciót hidroxil-formába vitt anioncserélőkkel is. A találmány szerinti eljárás reakcióit, melyek segítségével a (II) képletű dianhidro-xilitből a (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, a képletrajzon szemléltetjük. Az R1 jelentésében szereplő halogénatom bármely halogénatom lehet, előnyös ha klór-, bróm- vagy jódatom, különösen előnyösen brómatom. Az X helyén álló halogénatomok klór-, bróm- vagy jódatomok lehetnek. A képletrajzon szereplő nyilakon az átalakításhoz szükséges legjellemzőbb reagenseket adtuk meg. A halogenidek előnyösen kloridok, bromidok vagy jodidok lehetnek. Biológiai hatékonyság A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek daganat-farmakológiai hatásosságát az l,2-4,5-dianhidro-3-0-metil-xilit (III) (jele: MMDAX) példáján mutatjuk be. Toxicitási vizsgálatok Egéren intraperitoneális kezelés után az LD50: MMDAX 500 mg/kg Hatás Walker intramuscularis cercinosarcomán .1 MMDAX 1 x 100 mg/kg/ip Tumorgátlás: 90% Hatás S—180 subcután sarcomán MMDAX 8 x 50 mg/kg/ip Tumorgátlás: 75%. Más tumorokon, (Li2io egér leukémia, Yoshida sc. sarcoma, P3 g 8 i.p. leukémia) végzett összehasonlító kísérleteink a fentiekhez hasonló eredményei alapján megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek citosztatikus hatása jelentős és előnyt hordoz az alapmolekulák citosztatikus hatékonyságával szemben. Találmányunk részleteit az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül, hogy találmányunkat csak azokra korlátoznánk. 1. példa 1,2,-4,5-dianhidro-3-0-metil-xilit 8,78 g nátriumhidridet (55%-os olajos szuszpenzió) 3 x 400 ml vízmentes éterrel mosunk, majd 400 ml vízmentes éterben 4,9 g (0,042 mól) 1,2-4,5-dianhidro-xilittel keverjük 1 órán keresztül szobahőfokon. Ezután a reakcióelegyhez 40 csepp vízmentes izopropanolt adunk, majd 2 óra alatt becsepegtetünk 16 ml dimetilszulfátot. A reakcióelegyet tovább keverjük 72 órán keresztül. Ezután óvatosan beadagolunk 40 ml vízmentes etanolt, majd 100 ml vizet keverés közben. A reakcióelegyet erőteljes keverés közben 5000 ml etilacetát és 500 g vízmentes nátriumkarbonát keverékéhez csepegtetjük. Fél óra keverés után a reakcióelegyet szűrjük, és az oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. A kapott szirupszerű maradékot 30-szoros térfogatú szilikagél oszlopon kromatografáljuk 1 :1 arányú benzol : etilacetát elegyben. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk és a kristályos maradékot hexánból átkristályosítjuk. 2,3 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 38-40 °C. Kitermelés: 42%. Rf=0,75 (futtatószer: benzol .etilacetát =1 :1). 2. példa 1,2-4,5-dianhidro-3-0-metil-xilit 3,8 g (0,033 mól) 1,2-4,5-dianhidro-xilitet 24 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk és keverés közben 24 ml dioxánnal, 24 g báriumoxiddal és 8,7 ml metiljodiddal keverjük 30 °C-on fél órán keresztül. A reakcióelegyet szűrjük és az oldatot 40 ml etilacetáttal elkeverjük. Az olajos részről az etilacetátot dekantáljuk és az olajat kétszer 10 ml etilacetáttal mossuk. Az egyesített etilacetátos oldatot bepároljuk és a maradékot 50-szeres térfogatú szilikagél oszlopon kromatografáljuk benzol : etilacetát 1 :1 arányú elegyben. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és hexánból átkristályosítjuk. A kapott termék súlya: 1,6 g. Termelés 37%. Op. 38-40 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
