179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
7 179070 8 ciklusos vegyületek, így például a pirazin, pirazinamid (2-karbamoilpirazin), piridazin, pirimidin, imidazol, 1-metilimidazol, pirazol. Olyan nukleofil reagensek felhasználása is lehetséges, melyekkel szemben a 3-helyzetű szénatom ellenálló. Ilyenek például a cianidok, a pirrol, szubsztituált pírról, indol, acetilén, aktív metilénvegyületek, például acetilaceton, acetecetsav észterek, malonsav észterek, ciklohexán-1,3-dion, triacetilmetán és enamin-vegyületek. Alkoholok, így például metanol, etanol, propanol is felhasználhatók ebben a reakcióban. Az (I) általános képletű vegyület és a nukleofil vegyület között lejátszódó szubsztitúciós reakció rendszerint valamely oldószerben megy végbe. Mivel a leggyakrabban alkalmazott oldószer a víz, a reakció szempontjából inertnek tekinthető hidrofil szerves oldószerek, például aceton, tetrahidrofurán, dimetilformamid, metanol, etanol, dimetilszulfoxid, és vizes oldószerek, így például a víz és a reakció szempontjából inert poláris oldószerek elegyei előnyösen alkalmazhatók. Bár az (I) általános képletű vegyület szabad sav is lehet, előnyösebb, ha valamely alkálifémsója, például nátrium-, kálium- vagy más sója, vagy egy szerves aminnal alkotott sója, például trietilamin-, trimetilamin- vagy más amin sója formájában visszük reakcióba. A nukleofil reagens szintén reagálhat szabad formában, vagy alkálifémmel, szerves aminnal alkotott vagy bármely más sója formájában. A reakcióban a nukleofil vegyületet előnyösen az (I) általános képletű vegyülettel ekvimoláris mennyiségben, vagy feleslegben alkalmazzuk. Mivel az optimális pH érték függ az alkalmazott nukleofil vegyülettől és az (I) általános képletű vegyülettől, a reakciót rendszerint előnyösen enyhén savastól enyhén lúgos körülmények között hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete előnyösen 40—70 °C, bár nincsenek különös határok. A reakcióidőt nem lehet pontosan meghatározni, mivel függ a reakcióhőmérséklettől, a közeg pH értékétől és a nukleofilreagens típusától és más tényezőktől. Azt mondhatjuk azonban, hogy a reakció megközelítőleg 30 perc—2 óra alatt válik teljessé, ha a reakcióhőmérséklet 60 °C. A reakció végrehajtható egy a reakcióelegyhez adott szervetlen só, például klorid, bromid, jodid, tiocianid, nitrát, lítium, nátrium, kálium, ammonium tartalmú sók jelenlétében is. Az R1 helyén egy R4R5CHCO— általános képletű acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a 7-helyzetű acilcsoport lehasításával szokásos módon átalakíthatok a megfelelő, R1 helyzetben hidrogénatomot tartalmazó vegyületekké. Ilyen eljárásokat ismertet például a 13862/1966 és a 40899/1970 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés, a 34387/1972, 95292/1975 és a 96591/1975 számú japán nyilvánosságra hozatali irat, a 35079/ /1975 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés és a 3 632 578 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalom. Azok a vegyületek, melyekben Rl jelentése a penicillin vagy cefalosporin vegyületek 6- vagy 7-helyzetű, korábban felsorolt szubsztituensei közül valamelyik, szintén átalakíthatok a fenti vegyületté, miután ezeket valamely ismert módon előzetesen aktiváltuk. így például azt a vegyületet, melyben R1 jelentése 4-halogén-3-oxobutiril csoport, úgy lehet előállítani, hogy az említett anyagot egy 4-halogén-3-oxobutirilhalogeniddel reagáltatjuk, mely ezután tiokarbamiddal reagáltatható és így a 7-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-vegyületet adja. Ezek a vegyületek kiváló antibiotikus hatást mutatnak, mivel e hatás bizonyos mértékben a 3-helyzetű szubsztituens milyenségének függvénye. így például különösen hatásos az a vegyület, mely a 3-helyzetben l-metil-tetrazol-5-iltiometil csoportot tartalmaz, e vegyület 1/50-nyi dózisban ugyanolyan hatást fejt ki, mint egységnyi dózisú cefazolin. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, hangsúlyozva azonban, hogy nem kívánjuk találmányunkat a példákra korlátozni. A következőkben „DMSO” jelentése dimetilszulfoxid. Az „Amberlite” kereskedelmi elnevezésű gyantákat az Amerikai Egyesült Államok-beli Rohm & Haas Company állítja elő, míg a „Celite” és „Sephadex” elnevezésű termékeket a Johns—Manvilla Sales Corp. és a Pharmacia A. B. forgalmazza. Valamennyi hőmérsékleti érték korrigálás nélküli és a százalék értéke mindenütt súlyszázaléknak értendő, hacsak másként nem említjük. Az NMR spektrumot egy Varian HA 100 (100 MHz) vagy T60 (60 MHz) típusú spektrométeren vettük fel, melyben belső összehasonlítóként tetrametilszilánt alkalmaztunk. Valamennyi ő érték ppm-ben értendő. Az s, d, t, q, m jelölések sorrendben a szingulett, dublett, triplett, kvadruplett és multiplett szavak rövidítései, míg J egy csatolási állandó. 1. Példa 1. 50 ml diklórmetánban feloldunk 2,05 g 7|3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil-3- -cefem-4-karbonsav ditrietilamin sót, majd 0,92 g diketént adunk az elegyhez. A reakciót szobahőmérsékleten 3 óra hosszat végezzük és miután a reakció teljessé vált, az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és pH értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 6,0-ra állítjuk be. A vizes oldatot kétszer átmossuk etilacetáttal, 4 n sósav oldattal pH 2-re savanyítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az etilacetátos oldatot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal kezeljük és szűrjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékhoz étert adunk, majd a kapott porszerű anyagot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A fenti eljárással 5,48 g (93,2%) 7/3-(D-5-ftálimido-5- -karboxivaleramido)- 3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3350, 1775, 1740, 1715, 1640, 1530 cm" 1. NMR spektrum (ő, d6—DMSO): 1,30—2,40 (6H, m), 2,17 (3H, s), 3,46 (2H, ABq, J= 18 Hz), 3,60 (2H, s), 4,72 (1H, t), 4,90 (2H, ABq, J = 12Hz), 5,01 (1H, d, J = 5 Hz), 5,62 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,88 (4H, s), 8,80 (1H, d, J = 8 Hz). 2. 50 ml vízben feloldunk 5,88 g 7/3-(D-5-ftálimido-5 -karb oxivaleramido)-3-(3- oxobutiriloxi)-metil-3-5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
