179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
179070 4 portját először levédik, például egy észterezési reakció segítségével és csak ezután hajtják végre az 0-acilezést. A 42792/1972 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés a dezacetilcefalosporin savnak azoliddal végrehajtott O-acilezését ismerteti. Ezek az eljárások azonban nem gazdaságosak, elsősorban, mert alacsony kihozatalokat eredményeznek, és/vagy fáradságos és időigényes eljárásokat igényelnek, és/vagy költséges reagensek használatát teszik szükségessé. így például a dezacetilcefalosporánsav észteresítési reakciója nem hajtható végre a szokásos észteresítési eljárással, melyben a kettős kötés átrendeződése vagy a laktonizálási reakció van túlsúlyban. Bár lehetőség nyílik metil-, etil-, difenilmetil-, benzil- és más hasonló csoportok bevitelére diazo-vegyületek, úgy mint diazometán, diazoetán, difenildiazometán, fenildiazometán, stb. segítségével, a 3-acilezés után nehéz a vegyületet úgy deészterezni, hogy a reakciót ne kísérjék nem kívánatos mellékreakciók, például a /3-laktám gyűrű felhasadása, vagy a kettős kötés átrendeződése. Másrészről az a reakció, amellyel a cefalosporin vegyület 3-acetoximetil csoportját egy nukleofd reagenssel szubsztituáljuk, maga után vonja a kiindulási anyag egyidejű bomlását, valamint a közti termék és a végtermék bomlási reakcióit is, minek következtében alacsonyabb kihozatali eredményeket kapunk. (A. B. Taylor, J. Chem. Soc. 7020 (1965)]. A fentiekből látható, hogy igen kívánatos lenne egy olyan származékot találni, mely lényegesen könynyebben szubsztituálható, mint az acetoxicsoport. A jelentkező problémák megoldására komoly kutatómunkát végeztünk, melynek eredményeképpen arra a felismerésre jutottunk, hogy a diketén vagy a (III) vagy (IV) általános képletű, a későbbiekben ismertetésre kerülő vegyületeknek acilezőszerekként való felhasználása lehetővé teszi a dezacetilcefalosporánsav O-acilezését igen jó kihozatal mellett, és hogy az így szintetizált, O-acilezett cefalosporin-vegyület igen könnyen szubsztituálható egy nukleofil reagenssel. Ez a felismerés képezi a találmány alapgondolatát. Mint már említettük, a 3-amino-3-karboxi-propil-csoportban az aminocsoport alkalmasan védve lehet. Alkalmas védőcsoportok például az aromás acilcsoportok, úgy mint'ftaloil-, benzoil-, paranitrobenzoil-, toluil-, naftoil-, p-terc-butilbenzoil-, p-terc-butilbenzolszulfonil-, fenilacetil-, benzolszulfonil-, fenoxiacetil-, toluolszulfonil-, klórbenzoil-csoport, az alifás acilcsoportok, úgy mint acetil-, valeril-, kapril-, n-dekanoil-, akriloil-, pivaloil-, kámforszulfonil-, metánszulfonil-, klóracetil-csoport, észterezett karboxilcsoportok, úgy mint terc-butoxikarbonil-, etoxikarbonil-, izoborniloxikarbonil-, feniloxikarbonil-, triklóretoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, 0-metilszulfoniletoxikarbonil-csoport, karbamoilcsoportok, úgy mint metil-karbamoil-, fenilkarbamoil-, naftilkarbamoil-csoport, a megfelelő tiokarbamoilcsoportok, 2-metoxikarbonil-l-metilvinil-csoport. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben W jelentése acetonilcsoport, úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése a (hidrogénatomtól eltekintve azonos R1 korábbi jelentésével), diketénnel reagáltatunk. 3 A diketén acetonnal, acetofenonnal vagy más hasonló vegyületekkel alkotott adduktuma formájában is alkalmazható. Maga a reakció ekvimoláris, ami annyit jelent, hogy a (II) általános képletű vegyület és a diketén ekvimoláris mennyiségeinek felhasználásával hajtható végre. Azonban számolva a diketén esetleges bomlási reakciójával, mely víz vagy alkohol jelenlétében játszódik le, a diketént kis feleslegben lehet alkalmazni. A reakció általában sikeresen hajtható végre úgy, hogy a (II) általános képletű 3-hidroximetilcefalosporin vegyületet és a diketént alkalmas inert oldószerben, —30 és +40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk egymással. Alkalmas inert oldószer például a diklórmetán. kloroform, diklóretán, dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrahidrofurán, acetonitril, etilacetát, aceton, dioxán, éter és ezen és hasonló oldószerek különböző elegyek A diketén a (II) általános képletű 3-hidroximetilcefalosporin vegyülettel nagy sebességgel reagál, de abból a megfontolásból kiindulva, hogy a reakciósebesség némiképpen függ a reakció hőmérsékletétől és annak érdekében, hogy a reakció teljes mértékben lejátszódjon, a reakciót rendszerint 0,5—15 óra alatt hajtjuk végre. Szükség esetén valamilyen amin, például trietilamin adható a reakcióelegyhez, vagy abban az esetben ha a kiindulási anyag valamely alkálifémsó, például trietilamin-hidroklorid ekvivalens mennyiségének adagolása lehetséges annak érdekében, hogy a kívánt reakció lejátszódása előtt egy só cserebomlás menjen végbe. Abban az esetben, ha W jelentése valamely (VIII) általános képletű csoport, mely képletben X jelentése a fentiekben megadott, az (I) általános képletű vegyületet úgy lehet előállítani, hogy valamely (II) általános képletű 3-hidroximetil-cefalosporint egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X a fenti jelentésű. (III) általános képletű vegyületekként példaképpen megemlítjük a következőket: maleinsavanhidrid, borostyánkősavanhidrid, ftálsavanhidrid, glutársavanhidrid, diglikolsavanhidrid, tiodiglikolsavanhidrid, p-klórfenil-borostyánkősavanhidrid, metilénborostyánkősavanhidrid, 3-nitroftálsavanhidrid, trimellitsavanhidrid, izatinsavanhidrid. Általában a (II) és (III) általános képletű vegyületek egymással történő reagáltatása egy alkalmas inert oldószerben zajlik le. Ez az oldószer bármelyik a már korábban ismertetett inert oldószer lehet. A reagensek sztöchiometrikus aránya, a reakció hőmérséklete és az egyéb reakciókörülmények szintén hasonlóak a korábban ismertetett reakció körülményeihez. Azokat a vegyületeket, melyekben W jelentése egy (IX) általános képletű csoport, úgy lehet előállítani, hogy egy (II) általános képletű 3-hidroximetil-cefalosporin vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X’ jelentése mindkét képletben a már korábban megadott. Megfelelő (IV) általános képletű vegyületek például a következők: O-karboximandulasavanhidrid, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
