179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 179070 Bejelentés napja: 1976. II. 18. Japán elsőbbségei: 1975. II. 24. (23158/75), 1975. III. 20. (33759/75), 1975. III. 21. (34714/75), 1976. I. 01. (1274/76) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. XI. 28. Megjelent: 1983. XI. 30. (TA—1387) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/34 Feltalálók: Szabadalmas. Tsushima Susumu vegyész, Svita, Sendai Michiyuki vegyész, Osaka, Shiraishi Takeda Chemical Industries, Mitsuru vegyész, Svita, Japán Ltd., Osaka, Japán Eljárás új 3-aciloximetil-cefem vegyületek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 3-aciloximetil-cefem vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy egy R4R5CHCO- 5 általános képletű acilcsoport, amelyen belül R4 jelentése fenil-, tienil-, 2-imino-4-tiazolin-4-il-, 2-oxo-tiazolin-4-il- vagy 3-amino-3-karboxi-propil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben védve lehet, előnyösen egy ftaloil-, benzoil-, 10 p-tercbutil-benzoil-, toluol-szulfonil-, kapriil vagy 2-karboxi-benzoil-csoporttal, R5 hidrogénatomot szulfo-, amino- vagy hidroxil-csoportot jelent, W jelentése acetonilcsoport vagy egy -X—COOH 15 vagy -X’-OH általános képletű csoport, ahol X jelentése 2 vagy 3 szénatomos, adott esetben p-klór-fenil-tio-csoporttal helyettesített alkiléncsoport, 2 vagy 3 szénatomos alkeniléncsoport vagy adott esetben nitrocsoporttal vagy karb- 20 oxilcsoporttal helyettesített feniléncsoport, X’ -CH(C6 H5 )-csoportot jelent A 3-hidroximetil-csoportot tartalmazó cefalosporin származékok előállítására eddig csupán két lehe- 25 tőség volt: a 3-acetil-csoport lehasítása a 3-acetoximetil-cefalosporin vegyületekről, vagy az említett vegyület elkülönítése a cefalosporin C fermentációs melléktermékeiből. Az utóbbi időben lehetővé vált a 7-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil- 30-cef-3-em-4-karbonsav (dezacetilcefalosporin C, DCPC) fermentáció segítségével történő előállítása igen jó kihozatallal (3 926 726 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Nature New Biology, 246, 154 (1973)] és a cefalosporin C mellett ez az anyag is magára vonta a szakemberek figyelmét, mint lehetséges kiindulási anyag olyan cef-3-em-4-karbonsav vegyületek előállítására, melyek hatékonyabb antibiotikus hatást mutatnak. Az volt azonban a vélemény, hogy a 3-hidroximetil vegyület (a továbbiakban dezacetilcefalospóránsav) 3-hidroximetil csoportjának acilezése nem könnyű feladat. Például Heyningen (Van Heyningen: J. Med. Chem. 8, 22 (1965), Adván. Drug. Res. 4, 28 (1968)] közleményei szerint a dezacetilcefalosporánsav O-acilezése csak nagy feleslegben alkalmazott aroilklorid segítségével volt sikeres (kihozatal: 32-57%) és a ketén, alifás savklorid vagy ecetsavanhidrid alkalmazása nem vezetett eredményre, vagy laktonizálódást eredményezett. Kukolja (J. Med. Chem. 13, 1114 (1970)] kerülő eljárást tett közzé az O-aciloximetil-cefalosporinok szintézisére, azzal jellemezve, hogy a 3-hidroximetil-cef-2-em vegyületet O-acilezték, majd a kapott vegyületet a kívánt cef-3-em vegyületté izomerizálták. A 3 532 694 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és a 33080/1975 alapszámú japán nyilvánosságrahozatali irat egy olyan eljárást ismertet, melyben a laktonizálási reakció kiküszöbölése céljából a dezacetilcefalosporánsav 4-karboxil-cso-179070
