179069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17Ó-etinil- 7Ó-metil-1,3,5(10)-ösztratrién- 1,3,17ß-triol- 1,3- dibenzoesavészter előállítására
179069 4 .1 nyekké, így például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, oldatokká, kenőcsökké és hasonlókká formázhatjuk. A hatóanyagkoncentráció a gyógyszerészeti készítményekben az alkalmazási formától és a felhasználási területtől függ. Így például nőgyógyászati zavarok kezeléséhez használható kapszulák és tabletták 0,001—0,005 mg hatóanyagot tartalmaznak. Intramuszkuláris befecskendezésre szolgáló olajos oldatok ml-ként körülbelül 0,01—0,1 mg hatóanyagot, a végbélkenőcsök pedig 0,1 —10 mg hatóanyagot tartalmaznak 100 ml kenőcsre számítva. Fogamzásgátlás céljára a nőknél a találmány szerinti eljárással előállított ösztrogéneket gesztagénekkel kombinálva alkalmazhatjuk. Naponta történő bevételre a tabletták vagy a drazsék előnyösen 0,003—0,05 mg találmány szerinti ösztrogént és 0,05—0,5 mg gesztagént tartalmaznak tablettánként vagy drazsékként. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. 1. példa 2,4 g 17a-etinil-7a-metil-l,3,5(10)-ösztratrién-1,3,17(3- triói (1 593 509 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalom) 28 ml piridinnel készített oldatához jéggel való hűtés közben védőgáz alatt cseppenként hozzáadunk 5 ml benzoilkloridot és az elegyet 40 percig 0 °C-on keverjük. Ezután az elegyet jeges viz/nátriumklorid-elegybe öntjük, az olajos nyersterméket dekantáljuk és éterben oldjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és feldolgozzuk. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk és ciklohexánból átkristályosítjuk. Ily módon 2,8 g 17 a - e tinil-1,3-dibenzoiloxi-7a-metil-1,3,5(10)-ösztratrién-17(3-olt kapunk. Op. 109-110 °C (bomlás közben). 2. példa 0,003 g 17a-etinil-l,3-dibenzoiloxi-7a-metil-l,3,5- ( 10)-ösztratrién-17/3-olt és 209,997 g laktózt homogénen összekeverünk és e keverékből 210-210 mg mennyiséget 3-as nagyságú összetolható keményzselatin-kapszulákba töltünk. 3. példa 0,010 g 17a-etinil-l ,3-dibenzoiloxi-7a-metil-l ,3,5- (lO)-ösztratrién-l 7(3-olt és 209,990 g laktózt homogénen összekeverünk és e keverékből 210-210 mg mennyiségeket 3-as nagyságú összetolható keményzselatin-kapszulákba töltünk. 4. példa Tablettákat szokásos módon a következő alkotókból állíthatunk elő: 0,010 mg 17a-etinil-1,3-dibenzoiloxi-7a-metil-l,3,5(10)-ösztratrién-17/3-01, 0,100 mg 17a-etinil-l 70-hidroxi-l 8-metil-4-ösztrén-3-on (Levonorgestrel). 55,290 mg laktóz, 24,000 mg mikrokristály cellulóz, 0,600 mg magnéziumsztearát 80,000 mg tabletta-összsúly 5. példa Egy további tablettaösszetétel a következő: 0,010 mg 17a-etinil-l ,3-dibenzoiloxi-7a-0,075 mg-metil-1,3,5( 10)-ösztratrién-17M, 17a-etinil-l 7/3-hidroxi-l 8-metil-55,315 mg-4,15-ösztradién-3-on, mannit, 24,000 mg mikrokristályos cellulóz, 0,600 mg magnéziumsztearát 80,000 mg tabletta-összsúly 6. példa 17a-etinil-l ,3-diacetoxi-7a-metil-l ,3,5( 10)-ösztratrién-17(3-ol (I) és 17a-etinil-l ,3-dibenzoiloxi-7a-metil-1,3,5( 10)-ösztratrién-l 7ß-ol (II) összehasonlító stabilitásvizsgálata. Porkeverékek előállítása A: A hatóanyagox metilénkloridban oldjuk, laktózra felvisszük és a metilénkloridot ezt követően lepároljuk. B: Mikroporított hatóanyagot laktózzal eldörzsölünk. Hatóanyagkoncentrációk: 1%, 0,01%, 0,003%. Tárolás barna porüvegekben szobahőmérsékleten (22 °C-on), 40, 50 és 60 C-on. A diacetát (I) és a dibenzoát (II) tartalommeghatározásának az eredményeit a következő táblázatban adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
