179064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-alkilén-bisz-(oxi)-benzamidok előállítására
37 179064 38 dilmetil)-6,7 -azimido-1,4- benzodioxán-5-karboxamid-hidrokloridot kapunk. Op. 255°C. A szerkezetet az IR és az NMR analízis bizonyítja. 56. példa 5-[(4-metil-l-piperazinil)karbonil]-6,7-dinitro-0,4-benzodioxán l,4-benzodioxán-6,7-dinitro-5-N-ftálimid--karboxilát 54g l,4-benzodioxán-6,7-dinitro-5-karbonsavat és 400 ml dimetilformamidot beviszünk egy mechanikus keverővei és hőmérővel ellátott gömblombikba. Ezután keverés közben 34,2 g N-hidroxiftálimidet és 44,4 g diciklohexilkarbodiimidet adunk az elegyhez. Az egészet 90 °C-on melegítjük 30 percig, utána pedig 10°C-ra hűtjük. Ezt követően az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 67,5 g l,4-benzodioxán-6,7-dinitro-5-N-ftálimidkarboxilátot kapunk. Op. 225 °C. Kitermelés 81,3%. 5-[(4-metil)-l-piperazinil)karbonil]-6,7- -dinitro-1,4-benzodioxán 67 g l,4-benzodioxán-6,7-dinitro-5-N-ftálimidkarboxilátot feloldunk 400 ml dimetilformamidban. Az oldathoz 20 g N-metilpiperazint adunk és az elegyet 2 óra hosszat keverjük, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz 1 liter vizet adunk. A képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és dimetilformamidból átkristályosítjuk. Ily módon 40 g 5-[(4-metil)-l-piperazinil) karbonil]-6,7-dinitro-1,4-benzodioxánt kapunk Op. 254 °C. A szerkezetet az NMR analízis igazolja. 57. példa N-(l-piperidinopropil)-6,7-diacetamino-l,4--benzodioxán-5-karboxamid Az 53. példában leírt módon járunk el, amelynek során 6,7-diacetamino-l,4-benzodioxán- 5-kaibonsavat (amelyet 6,7-diamino-l,4-benzodioxán-5-karbonsav acetilezésével állítunk elő) 1-piperidinopropilaminnal kondenzálunk izobutilkloroformiát jelenlétében. Ily módon N-(l-piperidinopropil)-6,7-diacetamino-1,4-benzodioxán-5-karboxamidot kapunk. Op. 260 °C (bomlik). A szerkezetet az NMR analízis bizonyítja. 58. példa 5-[(4-metil-l-piperazinil)karbonil]-7-amino-1,4-benzodioxán A 2. példában leírt módon járunk el és 7-amino-1,4-benzodioxán- 5-karbonsavat metanollal kezelünk, utána a kapott karbonsavésztert N-metil-l-piperazinnal reagáltatjuk. Ily módon 5-[(4-metil-l-piperazinil)karbonil] -7-amino-l ,4-benzodioxánt kapunk. Op. 170 °C. 59. példa N-( 1 -etil-2-pirrolidilmetil)-1,4-benzodioxán-5 - -karboxamid-hidroklorid A 17. példában leírt módon dolgozunk és 1,4-benzodioxán-5-karbonilkloridot l-etil-2-aminometil-pirrolidinnnel reagáltatunk. Ily módon N<1- -etil-2-pirrolidilmetil-l ,4-benzodioxán-5- karboxamid-hidroldoridot kapunk. Op. 149-150 °C. A példákban ismertetett szintézisekkel előállított vegyületeket az X, Y, Z, A, NR’, R (B, NRl5 R2) helyettesítők megadásával az I. Táblázatban adjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különböző gyógyszerformákban kerülnek alkalmazásra, így kapszulák, tabletták, pilulák, granulátumok, bevecskendezhető oldatok alakjában ismert módon készíthetők el. Minden olyan anyag használható erre a célra, amely nem reagál a vegyületekkel, például laktóz, magnéziumsztearát, keményítő, talkum, cellulóz, levilit, alkálifémlaurilszulfátok, szacharóz és egyéb a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagok. A találmány szerinti vegyületek naponta 50—500 mg mennyiségben adhatók be. A napi adag előnyösen 50-300 mg, elsősorban pedig 100- -150 mg. A következő példák különböző gyógyszerkészítményeket mutatnak be, amelyek önmagában ismert módon készíthetők el. 60. példa A következő összetételű tablettákat készítjük el. 1 forma 2 forma 3 forma N-(l-eúl-2--pirrolidilmetil)-7-metil-szulfamoil-1,4--benzodioxán-5-karboxamid 50 mg 50 mg 50 mg száraz keményítő 30 mg 30 mg 20 mg laktóz 80 mg 80 mg 120 mg metilcellulóz (1500 cp) 1,3 mg 1,2 mg 1,2 mg magnéziumsztearát 3 mg 2,5 mg 3 mg levilit 8 mg 6,3 mg 5,8 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
