179054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-dezoxisztreptamin- aminoglikozidok előállítására
179054 4 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egy előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben R hidrogénatom és az R3 csoport hidroxil-csoport. R1 előnyösen hidroxil-csoporttal helyettesített 3-5 szénatomos alkil-csoport, különösen propil-csoport. Különösen előnyös helyettesítő az 1-amino-csoport számára valamely dihidroxipropil-csoport, például egy 2,3-dihidroxipropil-csoport vagy egy l,3-dihídroxi-2-propil-csoport. Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek az l-N-[2,3-dihidroxi-propil]-kanamicin A és B vegyületek és az l-N-[l,3-dihidroxi-2-propil]kanamicin A és B vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói az olyan savakkal alkotott sók, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható aminokat tartalmazó nem-toxikus savaddíciós sókat, így hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat vagy hidrogénszulfátokat, foszfátokat vagy hidrofoszfátokat, acetátokat, macátokat, fumarátokat, szukcinátokat, laktátokat, tartarátokat, citrátokat, glukonátokat, szacharátokat, p-toluolszulfonátokat és karbonátokat képeznek. Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol RJ és R7 jelentése az előzőekben megadott és amelyekben egy vagy több, az 1-amino-csoporttól különböző szabad amino-csoport adott esetben védve van, alkilezünk, az amino-csoportot védő csoportot, amennyiben jelen van, eltávolítjuk és a kapott (I) általános képletű vegyületeket elkülönítjük. A (II) általános képletben levő szabad amino-csoportok adott esetben való védését a szabad amino-csoportokra szelektív és ezekről hagyományos módszerekkel, például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel, könnyen eltávolítható csoportokkal védjük. Megfelelő védőcsoportok például a formil-, acetil-, trifuoracetil-, metoxikarbonil-, terc-butiloxikarbonil- és a benziloxikarbonil-csoportok. Az alkilezést hagyományos reakciókkal végezhetjük, így például reduktív alkilezést alkalmazhatunk, amelynek során megfelelő hídroxi-helyettesített aldehidet vagy ketont használunk vagy abban az esetben, ha R1 jelentése primer alkil-csoport, az alkilezést valamely alkalmas hidroxi-helyettesített acilezéssel és a megfelelő acilezett származéknak a redukálásával (például diboránnal) végezzük. Természetesen azokban az esetekben, amelyeknél szabad amino-csoportok vannak jelen az 1-amino-csoporton kívül, reakció játszódik le ezeken is és azután a kívánt 1-N-helyettesített származékot el kell különíteni a különböző termékek elegyétől. Az elkülönítést hagyományos módszerekkel, például ioncserélő kromatográfiával végezhetjük. Sokkal kívánatosabb azonban ezeknek az 1-amino-csoporttól különböző aminocsoportoknak teljes egészében vagy legalább részben való megvédése az alkilezési reakció folyamán annak érdekében, hogy egyszerűsítsük az előállítani kívánt termék végső elkülönítését. Ebben az esetben a védőcsoportokat a rekdó folyamán egy külön lépésben kell eltávolítani. így az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló módszer szerint olyan (II) általános képletű, szelektíven védett aminoglikozid-származé-3 kot, amely szabad 1-amino-csoporttal rendelkezik, aldehiddel vagy ketonnal, ez utóbbit feleslegben alkalmazva, reagáltatunk és a reakció során kezdetben képződő Schiff-bázist egyidejűleg vagy egy külön lépésben redukáljuk és így az 1-N-helyettesített terméket állítjuk elő. A redukciót célszerűen nátriumbórhidrid vagy nátriumdanobórhidrid redukálószer segítségével végezzük és előnyösen oly módon vitelezzük ki, hogy ez utóbbit általában 4 és 7 pH között hozzáadjuk a reakdóelegyhez. Ez a pH-tartomány alkalmas arra, hogy a redukciót egyetlen lépésben végezhessük. Más változat szerint a (II) általános képletű aminoglikozid és az aldehid vagy keton elegyét hagyományos katalitikus hidrogénezéssel kezeljük és ily módon redukáljuk. A reakdót kényelmesen úgy végezzük, hogy a reakdópartnereket valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben, például vízben^ vizes dioxánban vagy vizes metanolban oldjuk 0 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. A reakció lényegében teljes lejátszódásáig terjedő idő természetesen a reakcióban résztvevő anyagok természetétől, az oldószertől és az alkalmazott hőmérséklettől függ. Azt találtuk, hogy a (II) általános képletű aminoglikozid és a hidroxi-helyettesített aldehid vagy keton (például gliceraldehid vagy dihidroxiaceton) között a reakció nátríumcianobórhidrid jelenlétében, előnyösen a nátriumcianobórhidrid feleslegben történő alkalmazása esetén, 4 és 7 közötti pH-értéknél általában 2 nap alatt lényegében teljesen lejátszódik, ha a reakciót vizes metanolban 60 °C-on végezzük. Az előállítás egy második lépésében az amino-csoportot védő csoportokat kell eltávolítani, amelyek az aminoglikozid molekulában jelen vannak. Az amino-csoportokat védő csoportok teljes eltávolítására különböző módszerek ismeretesek, amelyek a használt védőcsoport természetétől és a védett amin környezetétől függ. Az alkalmazott közeg vízmentes vagy vizes lehet és különleges esetekben különböző mértékben savas vagy bázikus. Egy különösen előnyös védőcsoport a (II) általános képletű vegyületek megvédésére a formil-csoport. Ez a csoport könnyen eltávolítható enyhén bázikus hidrolízissel, például híg nátriumhidroxid-oldattal szobahőmérsékleten néhány órán át történő kezeléssel, vagy hidrazinacetáttal való melegítéssel, de eltávolítható gyengén savas hidrolízissel, például 5 n hidrogénklorid-oldattal néhány órán át tartó, szobahőmérsékleten való kezeléssel. Alkalmas védőcsoport még a tercbutiloxikarbonil-csoport, amely savas reakciókörülmények között, például vízmentes trifluorecetsawal való kezeléssel 45 percig szobahőmérsékleten távolítható el, továbbá a benziloxikarbonil-csoport, amelyet katalitikus hidrogenolizissel, például vizes ecetsavas oldatban szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében 30 °C-on és 3,5 atmoszféra nyomáson néhány óra hosszat tartó hidrogénezéssel, valamint az acetilc söpört, amelyet 3 n nátriumhidroxid-oldattal 80-90 °C-on néhány óráig tartó melegítéssel távolítunk el. A védőcsoportok eltávolítása után a terméket végül hagyományos módon, például szűrés után az oldószer lepárlásával dolgozzuk fel és a nyersterméket átkristályosítással vagy kromatográfiás úton tovább tisztítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
