179029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxadiazolo-pirimidinszármazékok előállítására
179029 4 hidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxidot illetve valamely tautomeijét — azaz a (IV) képletű 6-amino-4- -[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]- l,2-dihidro-l-hidroxi-2- -imino-pirimidint vagy az (V) képletű 2-amino-4-[3,6-dihidro- 1 (2H)-piridil]-1,6-dihidro-1 -hidroxi-6- -imino-pirimidint — valamely (VI) általános képletű klórhangyasavészterrel (ahol R a fenti jelentésű) reagáltatjuk. A reakciót iners oldószerben vagy oldószer-elegyben savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot vagy kloroformot), étereket (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt). dimetilformamidot stb. vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót víztartalmú oldószerben illetve víz jelenlétében kétfázisú rendszerben (pi. metilénklorid-víz) is elvégezhetjük. Savmegkötőszerként bázisokat (pl. trietilamint, etil-diizopropilamint, dimetilamint, piridint, alkálifémhidroxidokat stb.) alkalmazhatunk. Amennyiben a reakciót folyékony bázis jelenlétében végezzük el, ez az oldószer szerepét is betöltheti. A reakciót célszerűen kb, —10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0— 10°C-on hajthatjuk végre. Amennyiben a reakciónál 1 mólekvivalens klórhangyasavésztert alkalmazunk, közvetlenül a kívánt (II) általános képletű vegyületekhez jutunk. Fölös mennyiségű klórhangyasavészter felhasználása esetén (VII) általános képletű dikarbamátot kapunk (ahol R a fenti jelentésű). Ezt a dikarbamátot vizes szervetlen bázissal (pl. alkálifémhidroxidok mint pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid, alkáliföldfémhidroxidok pl. báriumhidroxid vagy kalciumhidroxid, karbonátok pl. káliumkarbonát vagy nátriumkarbonát, vagy hidrogénkarbonátok pl. nátriumhidrogénkarbonát) történő kezeléssel a kívánt (II) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A bázissal történő kezelést oldószer vagy oldószer-elegy jelenlétében kb.-----20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten — előnyösen kb. 0 °C és szobahőmérséklet között - végezhetjük el. Oldószerként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot vagy kloroformot), alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt), acetont, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket továbbá egy (VIII) általános képletű 2-amino-4- karbalkoxiamino-6-klór-pirimidin-3-oxid (ahol R a fenti jelentésű) és 1,2,5,6-tetrahidro-piridin reakciójával is előállíthatjuk. A reakciót iners oldószerben vagy oldószer-elegyben végezhetjük el. Oldószerként klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot vagy kloroformot), aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt vagy xilolt stb.) vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen inersgáz-atmoszférában — előnyösen argon vagy nitrogén alatt — kb. 0 °C és 50 C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Iners oldószerként az 1,2,5,6-tetrahidro-piridin feleslege is szolgálhat. A (II) általános képletű vegyületeket továbbá az (I) általános képletű vegyületekből vizes szervetlen bázissal (pl. alkálifémhidroxidokkal mint pl. nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal, alkáliföld-3 fémhidroxidokkal mint pl. báriumhidroxiddal vagy kalciumhidroxiddal, karbonátokkal pl. káliumkarbonáttal vagy nátriumkarbonáttal, vagy hidrogénkarbonátokkal pl. nátriumhidrogénkarbonáttal stb.) történő kezeléssel is előállíthatjuk. A reakciót kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten — előnyösen szobahőmérsékleten — hajthatjuk végre. A (III) képletű vegyületet - illetve (IV) vagy (V) képletű tautomerjét - ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatjuk elő. Két előállítási eljárást az A-reakciósémán tüntetünk fel. A reakciókörülményeket a példákban ismertetjük. A (VIII) általános képletű vegyületek is újak E vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (X) képletű 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxidot 1 mólekvivalens (VI) általános képletű klórhangyasavészterrel reagáltatjuk. A reakciót a (III) képletű vegyület — illetve (IV) vagy (V) képletű tautomerje - és a (VI) általános képletű klórhangyasavészterek reagáltatásánál ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek sóikká alakíthatók. A sóképzéshez pl. szervetlen bázisokat (pl. alkálifémhidroxidokat mint pl. nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot, alkáliföldfémhidroxidokat pl. kalciumhidroxidot) vagy szerves bázisokat (pl. monoalkilaminokat mint pl. metilamint, dialkilaminokat pl. dimetilamint, trialkilaminokat pl. trietilamint, bázikus aminosavakat pl. argjnint, piperidint, azabiciklo-oktánokat vagy -nonánokat pl. 3- -aza-biciklo[3.2.1]-oktánt vagy 3-aza-biciklo[3.2.2.]nonánt stb.) alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek sóit továbbá más sókból is előállíthatjuk. A sók közül előnyösen állíthatjuk elő a gyógyászatilag alkalmas sókat. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hosszantartó értékes véredénytágító és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek és a gyógyászatban véredényzavarokkal összefüggő hipertónia kezelésére vagy értágítószerként alkalmazhatók perifériás vérátáramlási zavarok esetében. A vérnyomáscsökkentő hatást ébren levő spontán hipertóniás patkányokon az alábbi módszerrel igazolhatjuk: A szisztólés vérnyomást és a szívfrekvenciát a teszt-vegyület beadása előtt kétszer megmérjük. A teszt-vegyületet nyelőszonda segítségével naponta kétszer - reggel és délután — adagoljuk. Mindkét paramétert a beadagolás után 1, 3, 6 és 24 órával megmérjük és kontroli-értékekhez viszonyított százalékos változást kiszámítjuk. A szisztólés vérnyomást közvetett módon a patkányok farok-artériáján Gerold és társai módszerével mérjük [Helv. Physiol. Acta 24, 58-69 (1966), Arzneimittelforschung 18, 1285-87 (1968)]. A véredénytágító hatást ébren levő krónikusan inplantált kutyákon az alábbi módszerrel határozhatjuk meg: Kb. 25 kg testsúlyú nőstény juhászbastardkutyákba az abdominális aortánál steril körülmények között elektromágneses áramlásmérőt és véredénykonstriktort ültetünk be. A nulla-áramlást az edény okkludor segítségével történő elzárásával határozzuk meg. A pulzatil áramlás által szabályozott szívfrekvenciát és az aorta-áramlást a teszt-vegyület beadá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
