179028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
7 179028 8 létében m-jód-benzoilkloriddal reagáltatunk, majd a kapott vegyes anhidridet bázikus hidrolízisnek vetjük alá. A kapott 17a-(m-jód-benzoiloxi)-3- oxo-D-homo-androszta- - 1,4-dién-l 7aß-karbonsav 210-211 °C-on olvad, e220 = 32,800, [a]D =-40 (c = 0,1%, dioxán). Kitermelés: 88%. 700 mg 17a-(m-jód-benzoiloxi)-3-oxo-D-homo-androszta- 1,4-dién-l 7aß-karbonsavat és 369 mg jódbenzoldikloridot 140 ml kloroformban 5 percen át argon-atmoszférában tartunk, majd nagynyomású higanylámpával 25 percen át besugározzuk. A kloroformos oldatot nátriumhidrogénszulfit-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Aceton-hexán-elegyből történő kristályosítás után 610 mg 252-253 C-on olvadó kristályos 9a-klór-17a-(m-jód-benzoiloxi)-3- -oxo-D-homo-androszta-1,4-dién-l 7aß-karbonsavat kapunk, [a]D = -28° (c = 0,1%, dioxán), e2 2 o = 34,600. 10 15 Az 1. példában ismertetett eljárással analóg 20 módon 9a-klór-17a-(m-jód-benzoiloxi)- 3-oxo-D-homo- androszta-1,4-dién-l 7aß-karbonsavbol kiindulva 17a-(m-jód-benzoiloxi)-3-oxo-D- homo-androszta-1,4,9(1 l)-trién-17a/3-karbonsavon [op.: 228-229 °C, [a]D = -90° (c = 0,17c, dioxán), e2i9 = 35,000] 25 keresztül 17a-hidroxi-3-oxo-D-homo-androsztal,4,9(ll)-tirén-17a/3-karbonsavat (op.: 267-268 °C (aceton-hexán-elegyből), [a]D = -95° (c = 0,1%, dioxán), e239 = 15,500] állítunk elő. A kiindulási anyag előállítása a következőképpen 30 történik: 21 -acetoxi-17a-hidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont tercier butanolban szeléndioxiddal 21- -acetoxi-17a-hidroxi-D-homo-pregna-l ,4-dién-3,20-dionná [op.: 220-221 °C, [a]D=+102c 35 (c = 0,17c, dioxán), e244 = 15,700] dehidrogénezünk, A kapott terméket vizes metanolban káliumkarbonáttal kezelve 17a,21-dihidroxi-D-homo-pregnl,4-dién-3,20-dionhoz jutunk [op.: 236—237 °C, [a]D=+76° (c = 0,l%, dioxán), e244 = 12,400], A 40 kapott terméket metanol-víz-elegyben perjódsavas lebontással 17a-hidroxi-3-oxo-D-homo-androszta-l ,4- -dién- 17a/3-karbonsawá alakítjuk, op.: 226-227 °C, [a]D = + 24° (c = 0,1%, dioxán), e246 = 14,900. 4. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 6a-fluor-l 7a-hidroxi-3-oxo- D-homo-and- 30 roszt-4-én-l 7aß-karbonsavbol kiindulva 6a-fluor-17a a-(m-jód-benzoiloxi)- 3-oxo-D-homo-androszt-4-én- 17aß-karbonsavon [op.: 216-217 °C, [o]d = -30° (c = 0,l%, dioxán), £22 1= 35,770] keresztül 9a-klór-6a-fluor-17aa- (m-jód-benzoiloxi)-3-oxo-D- 55 -homo-androszt-4-én-17a0-karbonsavat állítunk elő, op : 222—224 °C, [a]D =-54° (c = 0,l%, dioxán), £2 2o = 31,880. 5. példa Az 1—3. példában ismertetett eljárással analóg módon 17a-hidroxi-3-oxo-D-homo-androsztá- 4,16-dién-l 7a/l-karbonsavból kiindulva 17a-(m-jód- 65-benzoiloxi)-3-oxo-D- homo-androszta-4,16-dién-17aß-karbonsav-metildszteren [op.: 171-172 °C, [a]D = 152° (c = 0,17c, dioxán), e221 = 35,810] keresztül 9a-klór-17a-(m-jód-benzoiioxi)-3-oxo-D- homo-androszta-4,16-dién-17a|3-karbonsav-metilésztert állítunk elő. Op.: 208 °C, [ú]d =-134 (c = 0,17o, dioxán), e22i = 36,750. 6. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: Hatóanyag pl. 9a-klór-17a-(m-jód-benzoiloxi)-3-oxo-D-homo-androszt-4-én-l 7a/3-karbonsav-metilészter 1 mg Laktóz 60 mg Keményítő 37 mg Talkum 1,8 mg Magnéziumsztearát 0,2 mg összsúly: 100,0 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű D-homo-szteroidok előállítására, (mely képletben az A- és D-gyűrűben levő szaggatott vonalak adott esetben jelenlevő kötéseket jelentenek, R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű D-homo-szteroidot (mely képletben R1, R2 és az A- és D-gyűrűben levő szaggatott vonalak jelentése az (I) általános képletnél megadott), valamely, a m-jód-benzoil-csoport bevitelére alkalmas szenei — előnyösen m-jód-benzol-kloriddal vagy -anhidriddel - észterezünk, kívánt esetben a szabad 17aß-karboxil-csoportot észterezzük, és a kapott 17aoi-(m-jód-benzoil)-észtert klórral, szulfurilkloriddal vagy jódbenzoldikloriddal elegyítjük és hosszú hullámhosszú UV-fénnyel besugározzuk vagy gyökképző szer jelenlétében melegítjük, és kívánt esetben a szabad 17aß-karboxil-csoportot észterezzük. (Elsőbbség: 1979. II. 23.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként telített D-gyűrűt tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket - ahol R1, R2 és az A gyűrűben levő szaggatott vonal jelentése az 1. igénypont szerinti — alkalmazunk. (Elsőbbség: 1978. V. 12.) 3. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen hormonális hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és a szaggatott vonalak jelentése az 1. igénypontban megadott) iners, nem-toxikus gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati galenikus készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1979. II. 23.) 4
