179018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2H-2,3-benzodiazepin-származékok előállítására
179018 4 nai való reagáltatás után a reakcióelegyhez ásványi savat, mint például sósavat vagy kénsavat adunk és kívánt esetben az I általános képletű vegyületeket egymásba átalakítjuk és/vagy ismert módon gyógyászatilag felhasználható savval savaddíciós sóikká - illetve az 1 általános képletű 5H-2,3-benzodiazepin-származékok savaddíciós sóit ismert módon szabad bázissá, vagy más savval képzett addíciós sókká - alakítjuk. Az I általános képletű vegyületeknek egymásba való átalakítása például a következő reakciókkal történhet: azokat a vegyületeket, amelyekben R, R1, R3 és R4 hidroxil-csoportot jelentenek vagy hidroxil-csoportot tartalmaznak, ismert módon alkilezzük, aralkilezzük, vagy acilezzük, az 5H-2,3- -benzodiazepin-4-karbonsavészterek fémhidridekkel, például nátriumbórhidriddel 4-hidroximetil-5H-2,3- -benzodiazepin-származékokká redukálhatok, az 5H-2,3-benzodiazepin-4-karbonsavak észtereikből elszappanosítással nyerhetők vagy amidjaikból, ezek 4-es helyen szubsztituenst nem tartalmazó 5H-2,3- -benzodiazepinekké dekarboxilezhetők, a 4-es helyzetben metil-csoportot tartalmazó 5H-2,3-benzodiazepinek szeléndioxidos oxidációval 4-formil-származékokká oxidálhatok. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóit például sósavval, brómhidrogénsawal, foszforsavval, kénsavval, perklórsawal készítjük, de hogyha az R, R1, R2, R3 és/vagy R4 szubsztituens bázikusabb nitrogén-atomot is tartalmaz, a sóképzéshez szerves savak is például ecetsav, borkősav, tejsav, maleinsav, fumársav felhasználhatók. Az I általános képletű 5H-2,3-benzodiazepin-származékokat általában a sóképzés előtt is tisztítjuk a sóképzéshez azonban a nyerstermékeket is felhasználhatjuk. Ha valamely I általános képletű vegyület rosszul kristályosítható, célszerű jól kristályosodó sóvá, például rodanáttá vagy klórhidráttá alakitani, amelyből a bázis kívánt esetben tisztán felszabadítható. Ha kiindulási anyagként III általános képletű 2-benzopirilium-sót alkalmazunk, savmegkötés céljából hidrazin vagy hidrazinhidrát felesleget kell használni, de erre a célra alkáli-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogénkarbonátok, vagy megfelelő szerves bázisok, mint például piridin vagy trietilamin is vehetők. A II, III, IV és V általános képletű kiindulási vegyületek szükség esetén a hidrazinnal való reagáltatás előtt, előnyösen izolálás nélkül egymásba átalakíthatok. Az I általános képletű vegyületek előállítása során kiindulási anyagként használt II, III és IV általános képletű vegyületek a következő irodalmi utalásokban leírtak, vagy azok alapján előállíthatok: Bér. Deut. Chem. Ges. 75, 891 (1942), 76, 855 (1943), 77, 6, 343 (1944), J. Am. Chem. Soc. 72, 1118 (1950), Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 40, 295 (1964), 41, 451 (1964), 57, 181 (1968), Mh. Chem. 96, 369 (1965), 158 091 lajstromszámú és 176 786 lajstromszámű magyar szabadalmi leírások, J. Chem. Soc. (London) 1933, 555, J. Org. Chem. 14, 204 (1949), Zh. Organ. Khim. 2, 1942 (1966), C.A. 66, 46286p (1967), Doki. Akad. Nauk 166, 359 (1966), Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970, 1003, 1308, 1971, 4 730, C.A. 74, 12946d, 76293w (1971), 76, 25035x (1972), Chem. Bér. 104. 2984 (1971), Synthesis 1971, 423. Az V általános képletű új kiindulási vegyületek előállíthatóságáról a példákban is említést teszünk. A IV általános képletű vegyületek két formával (6H-2-benzopirán-6-on **■ 2-benzopirilium-6-oxid) írhatók le, de közülük bármelyikkel külön is jellemezhetők. A találmány szerint előállított I általános képletű új 5H-2,3-benzodiazepinek állatkísérletes vizsgálatok szerint jelentős központi idegrendszeri hatásokkal, így spontán motoros aktivitás csökkentő és naikózispotencírozó hatással rendelkeznek. Az I általános képletű új 5H-2,3-benzodiazepin-származékok néhány képviselőjének általános magatartási megfigyeléseit és a „Fighting behaviour” vizsgálat EDS0 adatait az 1. táblázatban, a narkózispotencírozási értékeket a 2. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat „Fighting behaviour” Vegyü-Általános magatartás vizsgálata let (100 mg/kg i.p., illetve egéren (példa száma 200 mg/kg p.o., egér) ED5 o relatív mg/kg erősség p.o. Grand-SMA csökkenés 64 1,0 axin 4 SMA csökkenés 40 1,6 26 erős SMA csökkenés 40 1,6 35 SMA csökkenés, kaíalepszia 35 1,8 57 SMA csökkenés 60 1,1 59 erős SMA csökkenés 40 1,6 63 erős SMA csökkenés 16 4,0 64 SMA csökkenés 50 1,3 65 SMA csökkenés 37 1,7 66 SMA csökkenés 40 1,6 67 SMA csökkenés 36 1,8 68 erős SMA csökkenés 22 2,9 69 SMA csökkenés 50 1,3 70 erős SMA csökkenés 50 1,3 2. táblázat Narkózis potencírozás egéren Vegyület (példa száma) mg/kg %-os relatív p.os emelés erősség Grandaxin 12,5 17 1,0 25 81 l[o 50 114 1,0 100 239 1,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
