179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
7 179016 8 port, oxazolil-, izoxazolil-, oxadiazolil-csoport (pl. 1.2.4- oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolil-csoport stb.), tiazolü-, tiadiazolil-csoport (pl. 1,2,4-tiadoazolil-, 1.3.4- tiadiazolil-, 1,2,5-tiadiazolil-csoport stb.), tiazolidinil-csoport stb. A fenti heterociklikus csoportok adott esetben egy—négy megfelelő helyettesítőt hordozhatnak pl. kis szénatomszámú alkil-csoportot (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-csoportot). A karboxil-csoport származékai kis szénatomszámú alkil-észterek (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, 1-ciklopropil-etil-észterek stb.) lehetnek. A ,)iidroxi-(kis szénatomszámú)-alkilén-csoport” és a védett hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkilén-csoport”-ban levő kis szénatomszámú alkilén-csoport pl. metilén-, etilén-, trimetilén-, propilén-, tetrametilén-csoport stb. lehet. A ,,hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkilén-csoport” és a „védett hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkilén-csoport előnyös képviselői a hidroxi-(l—2 szénatomos)-alkilén- és védett hidroxi-(l—2 szénatomos)-alkilén-csoportok, különösen a hidroxi-metilén és védett hidroxi-metilén-csoportok. A H-R2 ’ általános képletű vegyületekben levő —R2’ csoportra való lecserélésre alkalmas csoport kifejezés pl. halogénatom (pl. klóratom, brómatom stb.), azido-csoport, aciloxi-csoport (pl. kis szénatomszámú alkanoiloxi- mint pl. formiloxi-, acetoxi-, propioniloxi-, butiriloxi-csoport stb. vagy aroiloxi-csoport pl. benzoiloxi-, toluoiloxi-csoport stb.) lehet. A „halogénatom” kifejezés értelmezése a korábbiakban megadott. A „védett karboxil-csoport” kifejezés a fentiekben tárgyalt észtereket foglalja magában. A találmányunk tárgyát képező eljárás egyes változatainak részleteit az alábbiakban ismertetjük: a) eljárás-változat Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy az amino-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját egy (III) általános képletű karbonsavval, a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyületeknek az amino-csoporton képezett reakcióképes származékai Schiff-bázis típusú imino-vegyületek vagy enamin típusú tautomeijeik [a (II) általános képletű vegyüld és valamely karbonil-vegyület reakciójával állíthatók elő], a (II) általános képletű vegyület és valamely szilil-vegyület [pl. bisz-(trimetilszilil)-acetamid] reakciójával előállított szilil-származékok, vagy a (II) általános képletű vegyület és foszfortriklorid vagy foszgén reakciójával előállított származékok lehetnek. A (II) általános képletű vegyületek sói szerves savakkal (pl. acetátok, maleátok, tartarátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok stb.) vagy szervetlen savakkal képezett addíciós sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok stb.), fémsók (pl. nátrium-, kálium-, kalcium-, magnéziumsók stb.), ammóniumsók vagy szerves aminokkal (pl. trietilamin, diciklohexilamin) képezett sók lehetnek. A (III) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékai savhalogenidek, savanhidridek, aktivált amidok, aktivált észterek stb. lehetnek. Előnyösen alkalmazhatók az alábbi reakció képes savszármazékok: savkloridok, savazidok, vegyes savanhidridek pl. helyettesített foszforsavakkal (pl. dialkilfoszforsavakkal, fenilfoszforsawal, difenilfoszforsawal, dibenzilfoszforsawal, halogénezett foszforsavakkal stb.), dialkilfoszforsavakkal, (pl. kénessavval, tiokénsawal, kénsavval, alkilszénsavakkal, alifás karbonsavakkal (pl. pivalinsawal, pentánkarbonsavval, izopentánkarbonsawal, 2-etil-vajsavval vagy triklórecetsawal stb.) vagy aromás karbonsavval (pl. benzoesawal) képezett vegyes anhidridek, szimmetrikus savanhidridek, aktivált amidok, pl. imidazollal, 4-helyettesített imidazolokkal, dimetilpirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett aktivált amidok, aktivált észterek pl. cianometil-, metoximetil-, dimetiüminometil-[(CH3)2N=CH—], vinil-, propargil-, p-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, triklór-fenil-, pentaklórfenil-, mezil-fenil-, fenilazofenil-, fenil-tio-, p-nitro-fenil-tio-, p-krezil-tio-, karboximetil-tio-, piranil-, piridil-, piperidil-, 8-kinohl-tio-észterek vagy N,N-dimetil-hidroxilaminnal, l-hidroxi-2(lH)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel vagy 1- hidroxi-6-klór-lH-benzotriazollal stb. képezett észterek. A reakcióképes sav-származékot általában az adott (III) általános képletű vegyülettől függően választjuk meg. A reakciót általában szokásos oldószerben (pl. víz, aceton, dioxán, acetonitril-, kloroform, metilénklorid-, etilénklorid, tetrahidrofurán, etilacetát, N,N-dimetilformamid, piridin vagy a reakciót károsan nem befolyásoló más szerves oldószerek) végezzük el. A hidrofil oldószereket vízzel képezett elegyeik alakjában is alkalmazhatjuk. Amennyiben a (III) általános képletű vegyületet a szabad sav vagy sója alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen szokásos kondenzálószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. az alábbi kondenzálószerek alkalmazhatók: N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N - ci klohexil-N’-morfolinoetil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietilamino-ciklohexil)-karbodiimid, N,N-dietil-karbodiimid, N,N-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimid, N,N-karbonil-bisz-(2-metil-imidazol), pentametilénketén-N-ciklohexilimin, difenilketén-N-ciklohexilimin, alkoxiacetilén, 1-alkoxi-l-klór-etilén, trialkilfoszfitok, etilpolifoszfát, izopropilpolifoszfát, foszforoxiklorid, foszfortriklorid, tionilklorid, oxalilklorid, trifenilfoszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzilizoxazohumsó, 2- etil-5-(m-szulfofenil)-izoxazohumhidroxid intramolekuláris só, (klórmetilén)-dimetilammóniumklorid, 1 -( p - k 1 ó r -benzolszulfoniloxi)-6-klór-1 H-benzotriazol vagy más hasonló kondenzálószerek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
