179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
55 179016 56 3-karbamoiloximetil-7-[2-hidroxi-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-cefém4- -karbonsav — másképpen 3-karbamoiloximetil-7 - -{2-hidroxi-2-(2-irnino-2,3-dihidro-l,3- -tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav, op.: 270 °C felett. 3-metil-7 -[2-hidroxi-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav - másképpen 3-metil-7-[2-hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, op.: 250 °C felett. 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-7 -[ 2- -hidroxi-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7 -[ 2- -hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-5-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, op.: 130—200 °C (bomlás). 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2- -hidroxi-2-(2-amino-5-klór-1,3-tiazol4-il)-acetaxnido]-3-cefém-4-karbonsav — másképpen 3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7- -[2-hidroxi-2-(2-imino-5-klór-2,3-dihidro-l,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4- -karbonsav, op.: 148—154 °C (bomlás). 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiomet: 1-7 - -[2-hidroxi-2-(2-formilamino-l,3-tiazol4- -il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav — másképpen 3-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-formilimino-2,3- •dihidro-1,3-tiazol4-il)-acetamido]-3- -cefém4-karbonsav, barnásfehér por. 3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7 -[ 2- -hidroxi-2-(2-formilamino-1,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3- ( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-formilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4- il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, op.: 105-130 °C (bomlás). 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7- -[DL-2-hidroxi-2-(2-formilamino-5-klór-l,3- -tiazol4-il)-acetamido ] -3-cefém4-karb onsav — másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5- -il)-tiometil-7-[DL-2-hidroxi-2-(2-formilimino-5-klór-2,3-dihidro-l,3-tiazol4-il> -acetamido]-3-cefém4-karbonsav, op.: 160-165 °C (bomlás). 3- ( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7 -[2- -hidroxi-2-/2-(metil)-tiokarbamoilamino-l,3- -tiazol4-il/-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav - másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-/2-(metil)-tiokarbamoüimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4- il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, 155 °C-on zsugorodik, 160 °C-on bomlik. 18. 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7 -[ 2- -hidroxi-2-(2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-7 -[ 2- -hidroxi-2-(2-metilimino-2,3-dihidro-l,3- -tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbon,sav, op.: 144-156 °C (bomlás). 19. 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-7 - -[DL-2-hidroxi-2-[2-(N-metil-N-tercier pentiloxikarbonilamino)-l,3-tiazol4-il]-acetamido]-3-cefém4-karbonsav. I.R. Spektrum (Nujol) 1770-1790 (széles) cm" 1 20. 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7 - -[2-hidroxi-2-(2-oxo-2,3-dihidro-l,3- -tiazol4-il)-acetamido ] -3-cefém4-karb onsav — másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-hidroxi-l,3- -tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, op.: 110-121 °C (bomlás). 25. példa 389 mg 7-[2-hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino- 1,3-tiazol4-il)-acetamido]-cefalosporánsav - másképpen 7-[2-hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol4-il)- acetamidoJ-cefalosporánsav —, 116,13 mg 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-tiol és 119,4mg nátriumhidrogénkarbonát 15 ml 5,2 pH-jú foszfát-pufferrel képezett oldatának pH-ját 10%-os sósavval 5,2 értékre állítjuk be, majd a reakdóelegyet 7 órán át 60-63 °C-on keverjük. A reakció lejátszódása után etilacetátot adunk hozzá és az elegy pH-ját 2 n sósavval 2-re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. 60 mg 3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-amino-l,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsavat - másképpen 3-(5- -metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil-7-[ 2-hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav - kapunk. A szűrletből a vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk majd az etilacetátot a vizes rétegből vákuumban ledesztilláljuk. A vizes fázist oszlopkromatografálásnak vetjük alá (nem-ionos adszorpciós gyanta, Diaion HP 20, gyártó cég Mitsubishi Chemical Industries), vízzel mossuk, majd 10%-os izopropanollal eluáljuk. A cél-vegyületet tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük, majd az izopropilalkoholt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes oldatot liofilizáljuk. 75 mg cél-vegyületet kapunk. I.R. Spektrum (Nujol) 1780 (0-laktám) cm- 1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, 5) 3,65 (2H, széles s), 4,1 és 4,45 (2H, ABq, J = 15 Hz), 4,95 (1H, s), 5,1 (1H, d, J = 5 Hz), 5,55-5,8 (1H, m), 6,7 (1H, s). 26. példa 389 g 7-{2-(2-tercier pentiloxikarbonilaminol,2-tiazol4-il)-glioxilamido]-cefalosporánsav - más5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
