179012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-3-benzoil-benzo-tiofén-származékok előállítására
5 179012 6 csoportot jelent. Egy másik előnyös alcsoportot azok az (I) általános képletű vegyületek képeznek, melyekben R2 jelentése hidrogénatom és/vagy R hidroxilcsoportot vagy Rí (a) általános képletű csoportot jelent. További előnyös alcsoportot képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R2 hidroxilcsoportot jelent és Rí hidroxil- vagy 1—5 szénatomszámú alkoxicsoporttól eltérő jelentésű. További előnyös alcsoportot képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R2 1 -5 szénatomszámú alkoxicsoportot, R hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomszámú alkoxicsoportot és Rí hidrogénatomot vagy (a) általános képletű csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy R és Rí közül csak az egyik szubsztituens jelent hidrogénatomot. További előnyös alcsoportot azok az (I) általános képletű vegyületek képeznek, melyekben R2 1—5 szénatomszámú alkoxicsoportot és R és Rj hidroxilcsoportot jelent. Azokban az esetekben, amikor Rí és/vagy R2 jelentése (a) általános képletű csoport, előnyös, ha R3 és R4 metilcsoportot, R3 és R4 etilcsoportot jelent, vagy R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot alkot. A találmány szerinti egyes vegyületek számos eltérő reakciósor útján állíthatók elő. E vegyületek azután a találmány szerint más vegyületekké alakíthatók át. Az általános reakciósor a következőképpen foglalható össze: A) 2-Benzo-tiofének acilezése. (VI) általános képletű benzo-tiofént — ahol Ra hidrogénatomot, 1—5 szénatomszámú alkoxi-, fenacil-oxi- vagy p-halogén-fenacil-oxi-csoportot és Rja hidrogénatomot, 1—5 szénatomszámú alkoxicsoportot, klór-, brómatomot, fenacil-oxi-, p-halogén-fenacil-oxi-csoportot vagy a általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban R3 és R4 jelentése a fenti — (VII) általános képletű benzoil-kloriddal reagáltatunk, ahol R2a hidrogénatomot, 1—5 szénatomszámú alkoxi-, fenacil-oxi-, p-halogén-fenacil-oxi-csoportot vagy (a) általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban R3 és R4 jelentése a fenti. A reakciót ekvimoláris mennyiségű reagensekkel, közömbös szerves oldószerben és ekvivalens alumínium-klorid vagy bármely más alkalmas Lewis-sav katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Általában a reakciót hűtés közben, szokásosan 0-5 °C között végezzük el. A kapott termék (I) általános képletű vegyület. E vegyület vagy maga hatásos fogamzásgátló szer, vagy közbenső termék ilyen hatóanyag előállításához. A képződött vegyület (VIII) általános képletű, ahol Ra> R-i a és R2a jelentése a fenti. B) Előállítás 2,3-dioxo-2,3-dihidro-benzo-tiofénekből (VIII) általános képletű vegyületek más reakciósorral is előállíthatok (IX) általános képletű vegyületből kiindulva. A (IX) általános képletű vegyület (X) általános képletű tiofenolból nyerhető két módszer valamelyikével. A tiofenolt bróm-ecetsawal melegítve (XI) általános képletű vegyület képződik, melyen gyűrűzárást végezve polifoszforsav jelenlétében mérsékelten magas hőmérsékleten (XII) általános képletű tautomer 3-hidroxi-benzo-tiofén keletkezik, melyet azután (IX) általános képletű vegyületté alakítunk át p-nitrozo-N,N-dimetil-anilinnal reagáltatva és a képződött közbenső Schiff-bázist hidrolizálva. A másik eljárás szerint a (X) általános képletű tiofenolt oxalil-kloriddal kezelve közbenső (XIII) általános képletű vegyületet kapunk, melyen — izolálás nélkül - alumínium-klorid jelenlétében gyűrűzárást végzünk és így (IX) általános képletű vegyülethez jutunk. A (IX) általános képletű vegyületet — bármilyen úton is állítottuk elő — (XIV) általános képletű vegyületté alakítjuk át alfa-klór-fenil-ecetsawal vagy ennek megfelelően szubsztituált származékával reagáltatva. A (XIV) általános kcpletű aromás dikarbonsavat nátrium-acetát és ecetsavanhidrid elegyével (XV) általános képletű vegyületté ciklizáljuk, melyet nátrium-hidroxid jelenlétében (XVI) általános képletű vegyületté hidrolizálunk. A (XVI) általános képletű vegyületet szulfuril-(di)kloriddal kezelve savkloriddá alakítjuk át, és a savkloridot (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltatva Lewis-sav katalizátor, mint alumínium-klorid jelenlétében, vagy (Illa) általános képletű vegyülettel reagáltatva (VIII) általános képletű vegyületet kapunk. c) Vegyületek előállítása, melyekben R, Rí és/vagy R2 hidroxilcsoportot jelent E vegyületeket a fenti (VIII) általános képletű vegyületből állítjuk elő, melyben az Ra, Rla és R2a szubsztituensek - melyeknek végső jelentése hidroxilcsoport lesz - metoxi-, fenacil-oxi- vagy p-halogén-fenacil-oxi-csoportot jelentenek. A (VIII) általános képletű vegyületet visszafolyatás közben piridin-hidrokloriddal kezelve megfelelő hidroxivegyületet kapunk úgy, hogy a kiindulóanyagban eredetileg metoxicsoportot jelentő Ra, Ria és/vagy R2a csoportokat a megfelelő hidroxilfunkciókká hasítjuk. A metoxicsoportok szelektív hatása olyan reagensek segítségével történhet, amelyek a molekula meghatározott helyzetében levő metoxicsoportokat támadják meg. így ha az R2a metoxicsoportot akarjuk hasítani és ugyanakkor épen meg akarjuk tartani az Ra és/vagy Rla metoxicsoportot, akkor ehhez nátrium-tioetoxidot használunk. A benzo-tiofént nátrium-tioetoxiddal reagáltatjuk közömbös oldószerben, mérsékelten magas, körülbelül 50-80 C hőmérsékleten, a kívánt reakció végbemeneteléhez 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
