179001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-halogén-6,9alfa-oxido-prosztaglandin származékok előállítására
179001 4 veteriner terápiában, elsősorban a nőivarú egyedek befolyásolására széles körben alkalmaznak. A találmány szerinti elektrokémiai halogénezést halogenid-ionokat tartalmazó közegben végezzük. A halogenid-ionokat sóik alakjában alkalmazzuk. Ilyen sókként a reakcióelegyben oldatba menő halogenidek jöhetnek elsősorban számításba. Ezen halogenidek előnyös képviselői mindenekelőtt az alkálifém- és az alkáliföldfém-jodidok, és -bromidok. de alkalmazhatók a szerves kationok jodid-, illetve bromid-sói is. Könnyű hozzáférhetőségük, és jó kezelhetőségük folytán különösen előnyösek az alkálifém-jodídok, és -bromidok, így a nátrium-, a kálium-, és a lítium-jodid és -bromid. Minthogy ezek a sók a reakcióelegyben jól oldódnak, és ott disszociálnak, betölthetik egyúttal a töltések szállítását végző úgynevezett vezetősók szerepét is. A reakcióelegy kémhatása semleges, vagy gyengén savas. Oldószerként a szerveskémiai gyakorlatban alkalmazott protikus oldószereket használhatjuk egymagukban, vagy egymással, és/vagy aprotikus, poláros oldószerekkel alkotott elegyeik alakjában. Ilyen oldószerek elsősorban a víz, az alkoholok, a nitrilek, előnyösen a rövidszénláncú alkanolok és/vagy nitrilek, a szerves és a szervetlen savak. Az elektrolit ezenkívül sókat is tartalmazhat, például a kémhatás pufferolására. Az elektrokémiai oxidáció 0-80 °C-on hajtható végre, előnyösen szobahőmérsékleten, nagy oxigén túlfeszültséget mutató anódok felhasználásával. Ilyen anódok többek között az arany, a platina, a palládium és a titán. Célszerűen úgy járunk el, hogy az elektrolizáló cellában a katód- és az anódteret egy, az elektrolit keveredését akadályozó diafragmával választjuk el. Ilyen célra üvegszűrő, kerámia lemez, vagy ioncserélő membrán diafragma szolgálhat. Az elektrolízis során előnyösen 0.1-10 A/dm2 anódos áramsűrűséget alkalmazunk. Igen előnyös, hogy a találmány szerinti haiogén-szubsztitució és gyűrűzáródás 5-10 perc alatt végbemegy. A tisztán kémiai módszerrel történő, az irodalomból ismert eljárás szerinti jód-szubsztitúció és gyűrűzáródás ezzel szemben mintegy 2-3 óráig tart (851122. sz. belga szabadalmi leírás). Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti elektrokémiai jódozáshoz az elméletileg számított töltésmennyiség mintegy 120%-ára van szükség. A halogénezési reakció a reakcióelegyből vett minta vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatával jól követhető. Az elektrokémiai halogénezés során az I általános képletű vegyületek A5-cisz-geometriájú kettőskötése regioszlektiven, ónium-ion típusú közbenső terméken keresztül a 9a-helyzetű hidroxil-csoport részvételével szubsztituálódik II általános képletű vegyületek keletkezése közben. A találmány szerinti elektrokémiai halogénezés során a II általános képletű vegyületek két izomerje keletkezik, melyek a prosztaglandinok szokásos számozása szerinti 6-helyzetű hidrogénatom térállását tekintve egymásnak epimerjei (exo-endo-izoméria). A reakció során keletkező II általános képletű epimerek arányát az elektrolízis paramétereinek változtatásával (elektrolit koncentráció, anód minőség, áramsűrűség, hőmérséklet, elektrolit összetétel) a mintegy 1:1-1:10 exo:endo arány között lehet befolyásolni. A keletkezett epimereket szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával szétválaszthatjuk. Előnyös, ha a II általános képletű vegyületek észter-származékait kromatografáljuk. Az epimerek szétválasztására azonban általában nincs szükség, ha a keletkezett II általános képletű vegyületeket III általános képletű prosztaciklin-származékok előállítására kívánjuk felhasználni, minthogy núndkét II általános képletű epimer dehidrohalogénezése során ugyanazt a prosztaciklin-származékot kapjuk. A találmány részleteit az alábbi kiviteli példákon mutatjuk be anélkül, hogy azok a találmányt bármilyen szempontból is korlátoznák. 1. példa Elektrolizáló cellát állítunk össze az 1. ábrának megfelelő felépítéssel. A cella a szokásos módon termosztálva is működtethető, amennyiben szobahőmérséklettől eltérő hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót. A termosztáló köpenyt az ábrán nem tüntettük fel. Az 1. ábrán az 1 katód a 4 katódtérbe, a 2 anód az 5 anódtérbe nyúlik bele. A két elektródteret a 3 diagramma választja el. Katódként 4 cm2 felületű platina huzalból készült spirált, anódként pedig 10 cm2 felületű platina lemezt alkalmazunk. A katolit összetétele: 10 ml desztillált víz, 100 mg (1 mmól) kálium-acetát, 0,6 ml (1 nimól) 96%-os ecetsav és 100 mg (0,6 mmól) kálium-jodid. A megadott komponensek tiszta oldatot képeznek. Az anolit összetétele megegyezik a katolit összetételével, azzal az eltéréssel, hogy az még 150 mg (0,4 mmól) prosztaglandin-F2a-t is tartalmaz. A cella összeállítása és betöltése után 6 A/dm2 áramsűrűséget állítunk be, és mintegy 7 percig elektrolizálunk 25 °C-on. A kapocsfeszültség 25 V. A reakció végét a cella kapocsfeszültségének rohamos növekedése jelzi. Az elektrolízis végén kapott sötétbarna anolitot 20 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot 0,5 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal, majd 4x5 ml vízzel mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfáton fénytől védve, 0 °C-on megszárítjuk. Ezután az oldatot leszűrjük, bepároljuk, majd 1 mmHg nyomáson súlyállandóságig ecetsav-mentesítjük. Maradékként 180 mg (88%) 5-jód-6,9a-oxido-l la, 15a-dihidroxi-13-transz-proszténsavat kapunk. A termék a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint mintegy 5 : 1 arányban tartalmazza az endo és az exo epimert. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat szilikagélen végezzük, 20 : 10 :1 arányú benzol-dioxán-ecetsav eleggyel. A foltok azonosítására a kémiai módszerrel [Tetrahedron Letters 30, 2627 (1977)] előállított, és különféle módszerekkel azonosított kémiailag tiszta, és sztereoegységes 6-endo-5a-jód-6,9a-oxido-l la,l 5a-dihidroxi-l 3-transz-proszténsavat, és az annak megfelelő 6-exo-izoinert használjuk. A 6-endo-izomer Rf értéke 0,25, a 6-exo-izomeré pedig 0,30 a fenti rendszerben. Az elektrokémiai úton nyert 6-endo-5-a-jód-6,9aoxido-11 a, 15a-dihidroxi-13-transz-proszténsavat és 6-exo-izomeijét ismert módon diazometánnal észte-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
