179000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új malonsav-észterek előállítására
3 179000 4 leofil ágensekre érzékeny csoport is van — így tehát a cefem- és penám-származékok esetében sem - mert igen sok mellékreakcióra van lehetőség. Az irodalomból ismert vegyes anhidridekkel történő acilezéskor ugyancsak sok a melléktermék, ezért igen alacsony hőmérséklet alkalmazása szükséges. A tiszta végtermék azonban még ilyen körülmények között is csupán kromatográfiás módszerrel nyerhető ki. A vízelvonószereket alkalmazó eljárások ipari szempontból igen nehézkesek, de a kitermelések is csupán mintegy 65%-osak. Melléktermékként N-acil-karbamidok keletkeznek, melyektől nehéz megszabadulni. A találmányunk szerinti I általános képletű vegyületeket alkalmazva acilező szerként, a megfelelő félszintetikus antibiotikum 80% feletti kitermeléssel nyerhető, és utólagos tisztítása nem szükséges. A 171 729 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti a malonsav és monoszubsztituált malonsavak pentahalogénfenil-észtereinek előállítását, de olyan karbonsavak pentahalogén-fenilésztereit, melyek a karboxilcsoport melletti szénatomon ciano-csoportot tartalmaznak, még nem állítottak elő. Az I általános képletű vegyületek jól kristályosodnak, és a reakcióelegyből bonyolult eljárások nélkül igen nagy tisztaságban és jó termeléssel kipreparálhatók. Előnyük, hogy bomlás nélkül tárolhatók, és bármikor alkalmasak apoláros, aprotikus közegben tercier bázis jelenlétében enyhe reakciókörülmények között primer aminok acilezésére. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a pentahalogénfenol tercier bázissal képezett sóját alkalmazzuk az észterképzéshez. Találmányunk értelmében eljárhatunk úgy, hogy a pentahalogénfenol tercier bázissal képezett sóját halogénezett oldószer, előnyösen széntetraklorid jelenlétében reagáltatjuk a III képletű malonsavszármazék halogenidjével, előnyösen kloridjával. A III általános képletű vegyületek savhalogenidjeinek — vagyis ezen eljárás kiindulási anyagainak desztillál ássál való tisztítása igen veszteséges, mert ezen vegyületek könnyen polimerizálnak. A nyers termék használata az acilezési reakcióban viszont sok nemkívánt mellékterméket eredményezett és a végtermékek tiszta állapotban való előállítása — különösen nukleofíl ágensekre érzékeny molekulák esetén — további veszteséget okozott. Találmányunk értelmében a III általános képletű savak halogenidjeit tisztítás nélkül, nyers állapotban vihetjük reakcióba. A kiindulási savhalogenideket képezhetjük tionilkloriddal, Vilsmayer-reagenssel, foszforoxikloriddal, foszforpentabromiddal, vagy foszfortrikloriddal. majd a kapott nyers savhalogenidet az oldószerek lepárlása után reagáltatjuk pentahalogénfenollal, vagy sóival. A savhalogenideket általában alacsony hőmérsékleten, 50 °C alatt készítjük, hogy elkerüljük a polimerizálódást. Ha a savhalogenid készítéséhez oldószer jelenlétében például foszforpentakloridot használtunk, a reakció befejezése után az oldószert lepároljuk, de a keletkezett foszforoxiklorid eltávolítása nem szükséges, mert a következőkben az észterképző folyamatot nem zavarja a visszamaradt foszforoxildorid. Ez az egész művelet egyszerű megvalósítását segíti elő. Ha tionilkloriddal képeztük a savhalogenidet oldószer jelenlétében, vagy oldószer nélkül - a reakció végén az oldószerekkel együtt a feleslegben alkalmazott tionilkloridot is célszerű ledesztillálni, mielőtt az észterezést megvalósítanánk. A nyers savklorid további tisztítása azonban ekkor sem szükséges. Az észterezési reakciót oldószer jelenlétében, előnyösen halogénezett oldószerben valósíthatjuk meg. így alkalmazhatunk diklórmetánt, alkoholmentes kloroformot, széntetrakloridot, triklóretilétert. Alkalmazhatunk azonban más étereket is pl. dioxánt, di-izopropilétert. Savmegkötőszerként célszerűen valamely gyenge tercier bázist használhatunk, például piridint, dimetilanilint, N-metil-morfolint stb. Igen jó kitermeléssel kapjuk a megfelelő pentahalogén-fenil-észtereket, ha a reakciót széntetraklorid jelenlétében végezzük el. Ebben az oldószerben a legnagyobb a pentahalogén-fenilészterek stabilitása. Eljárásunkat e változat szerint előnyösen úgy valósíthatjuk meg, hogy a pentahalogén-fenolt az alkalmazott oldószerben a tercier bázissal képezett sója formájában oldjuk 30—35 °C-on. Ezen a hőmérsékleten adagoljuk a reakcióelegybe a savhalogenidet. A reakció folyamán keletkező tercier bázis-halogenidet ásványi savas vízzel, vagy alkohollal való kezeléssel távolíthatjuk el a végtermékből. A nyers dáneeetsav-pentahalogén-fenilésztert átkristályosítással tisztíthatjuk, amennyiben erre szükség mutatkozna. Találmányunk másik eljárásváltozata szerint valamely II általános képletű vegyületet foszforoxikloriddal és pentahalogén-fenollal ömledékben reagáltatunk. Ekkor az elegyet 90—110 °C-ra melegítjük, amíg a reakció folyamán keletkezett sósav fejlődése megszűnik. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozhatjuk fel: A lehűtött ömledékhez oldószert adunk. E célra előnyösen halogénezett oldószert, például diklórmetánt, széntetrakloridot alkalmazhatunk. Miután a foszforoxikloridot kimostuk, az oldószert lepároljuk és a visszamaradt pentahalogén-fenilésztert éterrel való eldörzsölés útján tisztán kipreparálhatjuk. Találmányunk értelmében, eljárásunk egy további foganatosítási módja szerint az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a III általános képletű savakból és pentahalogén fenolból úgy, hogy a reagenseket együttesen vízelvonószerrel kezeljük, előnyösen pl. dicildohexil-karbodiimiddel. A reakciót előnyösen széntetrakloridban vagy diklórmetánban végezzük, ezekben a keletkezett pentahalogén-fenilészterek oldódnak, míg a melléktermékként kiváló diciklohexil-karbamid szűréssel eltávolítható. Az oldószerek lepárlása és izopropiléterrel vagy petroléterrel való kezelés után a tiszta termék megkapható. A megfelelő III általános képletű vegyületek az irodalomban ismert eljárások szerint állíthatók elő. Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük. 5 :o 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
