178996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált tiazol-oxámsavak,sóik és észtereik előállítására
5 178°$6 6 EDso ED50 Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek Vegyidet mg/kg mg/kg előállítását szemléltetik. i.v. p.o. 4-(4J-dimetilamino-fenil)--tiazol-2-oxámsav 0,02 0,34 4-(benzodioxanil)-tiazol-2--oxámsav-etanolamin-só 0,02 0,7 4-(piridil-[4’])-tiazol-2--oxámsav-etanolamin-só 0,05-4-(3’,4’-dimetoxi-fenil)--tiazol-2-oxámsav-etilészter 0,12-4-(3 ’ ,4’-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav 0,13-4-(piridil-[3’])-tiazol-2--oxámsav-etanolamin-só 0,16-4-(3 ’-dimetilamino-fenil)-tiazol-2-oxámsav-etanolamin-só 0,34 1,6 4-(2’,4’-dimetoxi-fenil)--tiazol-2-oxámsav 0,39-4-(2’,5’-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav-etanolamin-só 0,4-4-(piridil-[4’])-tiazol-2--oxámsav-etilészter-1,2 4-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav-metilészter-1,2 t-(4’-etoxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav-etilészter — 2,07 4-(3’-metil-4’-hidroxi-fenil>-tiazol-2-oxámsav-etiIészter 2,1 5 L. példa t-(3’,4’,5 ’-T rimetoxi-fenil)-tiazol-2- -oxámsav-etilészter I0 4 g 2-amino-4-(3,,4’,5,-trimetoxi-fenil)-tiazol-hidrojodid piridines szuszpenziójához 2,0 g etil-oxalil-kloridot csepegtetünk, és a keveréket egy éjszakán át, szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot nátrium- 15 hidrogénkarbonát-oldatban feloldjuk, és etiléterrel többször extraháljuk. Az egyesített kivonatokat háromszor vízzel és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Ismét szárazra pároljuk, és a maradékot etanol- 20 ból átkristályosítjuk. 4,45 g cím szerinti vegyületet kapunk. A kitermelés 81%, Olvadáspontja 141—144 °C. A 2-amino-4-(3’,4’,5’-trimetoxi-fenil)-tiazol-hidrojodid kiindulási anyagot a következőképpen 25 állítjuk elő: 10 g 3 ’,4’,5 ’-trimetoxi-acetofenont és 10,1 g tiokarbamidot egy műgyanta lombikban összekeverünk. A keverékhez kis adagokban 29,5 g jódot adunk. A 30 jód hozzáadása után a reakcióelegyet olajfürdőn egy éjszakán át 100 °C-on melegítjük. Lehűlés után 50 ml metanolt, majd 400-500 ml vizet adunk hozzá, a szilárd anyagot mozsárbán aprítjuk, a szuszpenziót szüljük, vízzel, kevés etilalkohollal és éténél 35 mossuk, végül megszárítjuk. 14,8 g (79%) vegyületet kapunk, ezt további tisztítás nélkül kiindulási anyagként használhatjuk. 40 2. példa 4-(2’,5’-Dimetoxi-fenil)-tiazol-2- -oxámsav-etilészter ! A találmány szerinti új vegyületek tehát allergiás asztma, szénaláz, csalánkiütés, ekcéma, atopikus bőrelváltozások és más allergiás megbetegedések kezelésére alkalmasak. Gyógyászati felhasználáshoz a találmány szerinti hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti töltővagy hordozóanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, kötőanyagokkal, csűsztatószerekkel, sűrítővagy hígítószerekkel, oldószerekkel, illetve oldódást elősegítő szerekkel vagy késleltető hatást biztosító szerekkel keveijük össze, amelyek lehetővé teszik az enterális vagy parenterális adagolást. Alkalmas gyógyszerkészítmények például a tabletták, drazsék, pirulák, kapszulák, oldatok, szuszpenziók, kenőcsök, púderek, tinktúrák, injekcióoldatok vagy aeroszolos készítmények, ezekhez a találmány szerinti új hatóanyagon kívül még tartósító- vagy stabilizálószereket, az emulzióképződést elősegítő szereket, pufferanyagokat stb. is adhatunk. A gyógyszerkészítményekben a találmány szerinti hatóanyag szokásos egyszeri adagja parenterális beadásnál és belélegzésnél 5-50 mg, a perorális alkalmazásnál 50-500 mg. 45 3 g 2-amino-4-(2’,5’-dimetoxi-fenil)-tiazol vízmentes piridinnel készült oldatához 35 ml vízmentes piridinben feloldott 2 g oxálsav-etilészter-kloridot csepegtetünk. Hozzáadás után a reakcióelegyet még 2,5 óra hosszat keveijük, és közben a reakció menetét 5C vékonyréteg-kromatografálással nyomonkövetjük. Miután a reakció befejeződött, a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ezután etanolból és n-hexán és kloroform elegyéből átkristályosítjuk. ,, 2,9 cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 143—144 °C. 3. példa 60 4-(Piridil-[2’])-tiazol-2-oxámsav-etilészter 1 g 2-amino-4-(piridil-{2’])-tiazol 25 ml dietil-oxaláttal készült oldatát 20 órán át 125 °C-on melegít- 65 jük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és a csapadé-3
