178989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazolok aminoszk előállítására
9 178989 10 például kollidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral vonjuk be. A drazsé-bevonat is állhat több rétegből, ehhez a tabletták előállításánál felsorolt segédanyagok használhatók. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak ezenkívül ízjavító szereket, például szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint ízesítőanyagokat, például vanilint vagy narancskivonatot. Ezenkívül tartalmazhatnak a szuszpenzió létrejöttét elősegítő segédanyagokat, például nátrium-karboximetilcellulózt vagy konzerválószereket, például p-hidroxibenzoátot. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyaggal, így tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és zselatin kapszulákba öntjük. Alkalmas kúpok állíthatók elő például úgy, hogy a találmány szerinti hatóanyagot alkalmas hordozóanyagokkal, így semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve származékaival összekeverjük. A találmány szerinti hatóanyag egyszeri adagja embernek 1—100 mg, előnyösen 3—50 mg. Különösen hatékonyak a találmány szerinti alábbi vegyületek: 3-metil-5-{2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol, 3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)-propöxi]-sztiril/-izoxazol, 3-etil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol, 3-etil-5-[2-(2-hidroxi-3-ciklopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol, 3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(3-metil-l-butin-3-il-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol. A találmány szerinti eljárást a következő példák közelebbről szemléltetik. Előtermékek előállítása I. vegyület: o-(a-metoxi-etoxi)-benzaldehid a) 610 g (5 mól) szalicilaldehidet feloldunk 1,5 liter xilolban, az oldathoz 40—50 °C-on 900 g (5 mól) nátriummetilát 30%-os metanolos oldatát csepegtetjük. Felforraljuk, és a metanolt ledesztilláljuk, miközben a reakcióedényben a metanolt fokozatosan azonos mennyiségű xilollal pótoljuk. A reakdókeveréket addig forraljuk, amíg a xilol desztillál dója elkezdődik (körülbelül 130 °C desztillációs átmenetnél). Ezután a szalicilaldehid nátrium-sójának szuszpenzióját 60°-ra lehűtjük, és a továbbiakban a c) pont alatt leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel. b) 200 ml xilolhoz egy spatulyahegynyi hidrokinont adunk, -20-----30 °C-ra hűtjük, és 290 g (5 mól) vinil-metiléterrel kondenzáljuk. Ezután -30 °C-on 183 g (5 mól) hidrogénklorid-gázt vezetünk a reakciókeverékbe és állni hagyjuk, .amíg szobahőmérsékletre felmelegszik. A kapott (1-klóretil)-metil-éter-oldatot a továbbiakban a c) pontban leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel. c) A b) pont szerint előállított (1-klórétil)-metil-éter-oldatot hozzácsepegtetjük a szaliciláldéhid nátrium-sójának 60 °C-os oldatához (lásd az a) pontot), és még körülbelül 1 1/2 óra hosszat 60 °C-on keverjük, adott esetben 30%-os nátriummetilát-oldattal 8-9 körüli pH-értékre állítjuk be, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a kivált nátríumkloridot kiszűrjük, xilollal mossuk és rotációs bepárlókészüléken a xilolt ledesztilláljuk. A megmaradt maradékot 2 mm Hg-nyomáson desztilláló oszlopon ledesztilláljuk. 690 g o-(a-metoxi-etoxi)-benzaldehidet kapunk. Forráspontja 94-96 °C/2 Torr. II. vegyület: (3-metil-izoxazolil-5)-metánfoszfonsav-dietilészter 445 g 5-klórmetil-3-metil-izoxazolt és 674 g foszforossav-trietilésztert lassan 150°C-ra melegítünk, és 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Desztilláció után 546 g (69%) (3-metil-izoxazolil-5)-metánfoszforsav- dietilésztert kapunk. Forráspontja 118— —121 °C/03 Torr. 1H—NMR-spektrum (CHC13, TMS belső): r = 3,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,17 (m, J = 8 Hz, 4H), 6,67 (d, J = 22 Hz, 2H), 7,72 (s, 3H), 8,67 (t, J = 8 Hz, 6H). III. vegyület: (3-etil-izoxazolil-5)-metánfoszfonsav-dietilészter 15 g 5-klórmetil-3-etil-izoxazolt és 18 g trietilfoszfitot lassan 150 °C-ra melegítünk, és 2,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 18,2 g (3-etil-izoxazolil-5)-metánfoszfonsav-dietilésztert kapunk, forráspontja 120—121 °C/0,2 Torr. Kitermelés: 71,2%. 1H—NMR-spektrum (CDC13, TMS belső): r = 3,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,17 (m, J = Hz, 4H), 6,60 (d, H = 20 Hz, 2H), 7,35 (q, J = H-, 2H), 8,50-8,93 (m, 9H). Az alábbi foszfonsavésztereket is a fentiekkel analóg módon állítjuk elő: ( 3-Izopropil izoxazolil-5)-metánfoszfonsav-dietilészter, forráspontja 117—122 °C/0,3 Torr, kitermelés: 73%, [ 3-(terc-butil)4zoxazolil-5]- metánfoszfonsav-dietilészter: forráspontja 126-132 °C/0,3 Torr, kitermelés: 88%. A kiindulási anyagok előállítása I. példa 3-Metil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol Nátriumhidrid 55%-os paraffinolajos szuszpenziójából 8,8g-ot (0,2 mól) 100 ml vízmentes dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
