178984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bilógiailag aktív benzo[b]biciklo [3,3,1]noném-származékok előállítására
9 178984 10 elegyében és a kapott oldatot hatékony jeges só-fürdővel lehűtjük. Az oldathoz 24,5 ml brómot adunk és az adagolás befejezése után 5 perccel eltávolítjuk a hűtőfürdőt. További 5 perc múlva az oldat kitisztul, majd azonnal fehér szilárd anyag válik ki. A hűtőifürdőt 10 percre visszahelyezzük, hogy biztosítsuk a termék kiválását, amelyet ezután kiszűrünk és a szűrőágyon hideg éterrel mossuk. 120 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül dehidrobrómozunk. Metilén-diklorid és éter elegyéből végzett átkristályosítással 3-bróm-8-klór-benzo[b]biciklo[3,3,l ]nonén-4-on-t kapunk, melynek olvadáspontja 168—170 °C. H) 8-Klór-benzo[b]biciklo[3,3,l]nona-2,6a(10a)-dién-4-on 310 g kalciumkarbonát 1,1 liter dimetilacetanaiddal készült szuszpenzióját közvetlenül a visszafolyás hőmérsékletét megközelítő hőmérsékletre melegítjük, majd gyorsan 155 g 3-bróm-8-klór-benzo [b]bidklo[3,3,l]nonén-4-on-t és 52 g lítiumbromidot adunk az elegyhez. 1,5 órán át erőteljes keverés és visszafolyatás mellett végzett forralás után a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és óvatosan megsavanyítjuk 5 n vizes sósav-oldattal. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és éterben oldjuk. Az éteres oldatot négyszer vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot kevés éterrel eldörzsöljük és így 93 g szilárd anyagot kapunk. Az anyalúgban levő anyagot feloldjuk metilén-dikloridban, majd átszűrjük egy rövid szilikagél oszlopon. így további 6 g terméket kapunk. Metilén-diklorid és éter elegyéből végzett átkristályosítással 8-klór-benzo[b]biciklo [3,3,l]nona-2,6a(10a)dién-4-on-t kapunk piszkosfehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 118—119 °C. I) 8-Klór-2,3-epoxi-benzo[b]biciklo [3,3,l]nonén-4-on 25 g 8-klór-benzo[b]biciklo[3,3,l]nona-2,6a(10a)nonén4-on-t feloldunk 325 ml metanolban, majd az oldatot gyorsan lehűtjük —5 °C-ra, amikor finom szuszpenziót kapunk. Ezután egyidejűleg 18 ml 4 n vizes nátriumhidroxid-oldatot és 23 ml 30%os vizes hidrogénperoxidot adunk a szuszpenzióhoz 20 perc alatt, vigyázva, hogy a hőmérséklet 0 °C alatt maradjon. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a szuszpenziót 1,5 órán át keverjük. Vizét adunk hozzá és a keverést további 15 percen át folytatjuk. Fehér csapadékot kapunk, amelyet kiszűrünk és feloldunk metilén-dikloridban. A metilén-dikloridos oldatot négyszer vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 23 g terméket kapunk tiszta olaj formájában. Éterből végzett átkristályosítással 8-klór-2,3-exo-epoxi-benzo[b] biciklo[3,3,l]nonén-4-on-t kapunk prizmák formájában. A termék súlya 21,5 g, olvadáspontja: 93-94 C. J) 8-Klór-2-exo-hidroxi-benzo[b]biciklo [3,3,1 ]nona-3,6a( 10a)dién 20 g 8-klór-2,3-exo-epoxi-benzo[b]bidklo[3,3,l jnonén-4-on 200 ml metanollal és 1,7 ml ecetsavval készült oldatát gyorsan lehűtjük 0 °C-ra, amikor sűrű kristályos csapadékot kapunk. Körülbelül 10 perc alatt hozzáadunk 13 ml hidrazinhidrátot, úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 5 °C fölé. 15 perc múlva a reakcióelegyet vízzel elbontjuk, a kivált sárga gumiszerű anyagot metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az extraktumot háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. 18 g nyers terméket kapunk narancsszínű olaj formájában, melyet rövid szilikagél oszlopon, toluolban átszűrünk. Éter és könnyű-petróleum elegyéből végzett átkristályosítással 12,3 g 8-klór-2-exo-hidroxi-benzo[b]biciklo[3,3,l]nona-3,6a(10a)dién-t kapunk enyhén sárgás tűs kristályok formájában, melyek olvadáspontja: 102-103 °C. K) 2-Bróm-8-klór-benzo[b]biciklo [3,3,1 ]nona-3,6a( 10a)dién 11 g 8-klór-2-exo-hidroxi-benzo[b]biciklo[3,3,ljnona-3,6a(10a)dién-t feloldunk 120 ml metilén-dikloridban és az oldatot hidrogénbromid gázzal szobahőmérsékleten telítjük. 10 perc múlva jéghideg vizet adunk hozzá és a szerves réteget elkülönítjük és háromszor további jéghideg víz adagokkal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 13 g 2-bróm-8-klór-benzo[b]biciklo[3,3,l]nona-3,6a(10a)dién-t kapunk barna olaj formájában, melyet azután tisztítás nélkül különböző aminokkal kezelünk. L) 2,8-Diklór- és 4,8-diklór-benzo[b]biciklo [3,3,1 ]nona-2,6a( 10a)dién 3 g 8-klór-2-exo-hidroxi-benzo[b] biciklo[3,3,1 - ]nona-3,6a(10a)dién metilénkloridot oldatán lassan hidrogénklorid gázt buborékoltatunk keresztül. Az oldat hőmérsékletét 30 perc alatt 30 °C-ról 0 °C-ra csökkentjük, majd jéghideg vizet adunk hozzá és a metilénkloridos réteget további három alkalommal vízzel mossuk. Szárítás és az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után 2-exo-8-diklór-benzo[b]bidklo[3,3,l]nona-3,6a (10a)dién és 4-exo-8-diklór-benzo[b]bicíklo [3,3,l]nona-2,6a(10a)dién-t kapunk 3 :2 arányban. I. Példa 8-Klór-4-dimetilamino-benzo[b]biciklo [3,3,1 ]nona-2,6a(10a)dién 3,5 g 2-bróm-8-klór-benzo[b]biciklo [3,3,1 Jnona-3,6a(10a)dién (olajos anyag, a K) lépés szerint előállítva) 15 ml éterrel készült oldatához keverés közben hozzáadunk 35 ml dimetilamint. Az elegyet 1,5 órán át 0°C-on keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az aminfeleslegét hagyjuk elpárologni. A maradékhoz vizet adunk, metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázist háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 3,0 g nyers terméket kapunk, amely fő komponensként a cím szerinti vegyületet tartalmazza. A nyers terméket metilénkloridos hidrogénkloriddal kezeljük, majd az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
