178984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bilógiailag aktív benzo[b]biciklo [3,3,1]noném-származékok előállítására
3 178984 4 gyületekkel kapcsolatban ismert eljárásokkal analóg módon történhet. A II általános képletű vegyületek szintézisének igen alkalmas kiindulási anyaga a III vagy IV általános képlettel jellemezhető vegyidet, ahol X és Y a 5 fenti jelentésű és R3 jelentése hidrogénatom vagy egy jól ismert védőcsoport. A III általános képletű vegyületek szokásos módon, a ß-tetralon adott esetben helyettesített enaminjából kiindulva állíthatók elő. A kérdéses tét-10 ralont akroleinnel a megfelelő 4-hidroxi-benzo[b]bidklo[3,3,l] nonén-ll-on-ná alakítjuk. A 4-hidroxicsoport adott esetben egy jól ismert hidroxil-védő csoporttal lehet védve. A védőcsoport lehet például benzil-, tetrahidropiranil- vagy előnyösen egy acilcso-15 port, így acetil- vagy benzoilcsoport. A 4-hidroxil-csoportot például tozil- vagy mezilkloriddal szulfonilezve, majd a szulfoniloxicsoportot eltávolítva egy IV általános képletű vegyületet kapunk. 20 A 2-tetralon-enamin akroleinnel való kondenzációját egy tercier amin jelenlétében, a legkülönfélébb oldószerekben, 30—120 °C-os hőmérsékleten, de előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajthatjuk végre. A mellé- 25 kelt reakcióvázlaton bemutatjuk a II általános képletű kiindulási vegyidet előállítását egy II vagy IV általános képletű vegyületből kiindulva. Az I általános képletű vegyületek előállításának rövidebb és közvetlenebb módszere szerint valamely 30 V általános képletű aß-telitetlea vagy telített ketonból indulunk ki, ahol X és Y valamint a szaggatott vonal a korábban megadott jelentésű. Az V általános képletű vegyidet előállítása az A reakcióvázlaton bemutatott módon történhet. 35 Az I általános képletű vegyületek az V általános képletű keton reduktív aminálásával állíthatók elő, amit formamiddal, N-alkil-formamiddal, N,N-dialkil-formamiddal vagy egy HNRj ’R2 ’ általános képletű aminnal hajthatunk végre, ahol az utóbbi képletben 40 Rí ’ és R2 ’ jelentése az alkanoücsoport kivételével megegyezik Rj és R2 korábban megadott jelentéseivel, valamely redukálószer jelenlétében. Ebbén az összefüggésben jó használható redukálószerek a hangyasav és származékai (Leuckart reak- 45 ció), fém-hidridek, különösen komplex fém-hidridek, így lítium-alumihium-hidrid, nátrium-bórhidrid, nátrium-cianobórhidrid, nátrium-trimetoxi-bórhidrid vagy di-izobutüalumínium-hidrid, és alkálifémek, különösen nátrium, valamely alkoholban, úgymint 5Q etanolban vagy izopropanolban. Általában az V általános képletű a^-telítetlen keton (a szaggatott vonal egy extra kötést jelent), reduktív aminálása az I általános képletű telített és telítetlen aminok elegyének keletkezéséhez vezet. Az 55 elegyben a két vegyület mennyiségi aránya erősen függ az alkalmazott redukálószer minőségétől. Ha redukálószerként hangyasavat vagy hangyasav származékot használunk, túlnyomó részben a telített I általános képletű amint kapjuk. g0 A telített és telítetlen I általános képletű vegyületek elegye fizikai eszközökkel, így kristályosítással, oszlop-kromatográfiásan vagy vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel választható szét az egyes komponensekre. Ha N-alkil-formamidot használunk a fenti reduktív aminálásához a kapott vegyület első lépésben a megfelelő I általános képletű vegyület N-formil-származéka, amelyből hidrolízissel előállítható az I általános képletű primer vagy szekunder amin, vagy szokásos módon végrehajtott redukcióval a formilcsoport metücsoporttá alakítható. A találmány szerint az I általános képletű vegyületek továbbá a VI általános képletű vegyületek oxim-résznek redukciójával is előállíthatok, ahol X, Y és a szaggatott vonal a korábban megadott jelentésű. A VI általános képletű vegyület előállítása a megfelelő V általános képletű keton és hidroxilamin vagy hidroxilamin-alkil- vagy -fenilészter reakciójával történhet. Az oximok redukciójára ismert bármely redukálószer, így hidrogén (katalizátor jelenlétében), fém-hidridek, különösen lítium-alumínium-hidrid, alkálifémek, különösen nátrium felhasználhatók a fenti célra egy alkalmas oldószerben, így éterben, benzolban vagy valamely alkoholban. Cink-por vagy egy alkálifém-amalgám, például lítiumamalgám vagy nátriumamalgám is alkalmas redukálószerek, például nátriumhidroxid jelenlétében. Ez a redukció fő termékként a telített I általános képletű vegyületet szolgáltatja. Az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló további módszer szerint valamely VII általános képletű vegyületet, ahol X, Y, R és a szaggatott vonal a fenti jelentésű, egy NHRj R2 általános képletű aminnal vagy annak egy sójával reagáltatunk, ahol Rs és R2 a fenti jelentésű. A VII általános képletű kiindulási vegyület a reakcióvázlaton szemléltetett módon állítható elő, vagy úgy, hogy valamely V általános képletű vegyület oxo-csoportját egy Wdroxilcsoporttá redukáljuk, ezt a hidroxilcsoportot egy jól ismert lehasadó csoporttá alakítjuk, ahol ez a csoport a korábban részletezett csoportok közül kerülhet ki. Az V általános képletű keton redukcióját a megfelelő alkohollá bármely ilyen átalakításokra alkalmas ismert redukálószerrel végrehajthatjuk. Ilyenek: hidrogén, egy alkalmas katalizátor jelenlétében, fém-hidridek, így h'tium-alumínium-hídrid, nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bórhidrid, alumínium-hidrid. A aj3-telítetlen ketonból kiindulva a megfelelő ajS-telítetlen alkoholt kapjuk, ha olyan redukálószereket használunk, amelyek lényegében nem támadják meg a konjugált kettős kötést. Ilyen redukálószer például a nátrium-bórhidrid és különösen az alumínium-izopropoxid izopropanolban (Meerwein-Ponndorf redukció) vagy az alumínium-hidrid. Az I általános képletű aminok egy további előállítási módszere, amely különösen telített aminok előállítására alkalmas, az előző eljárással közeli rokonságot mutat. Eszerint valamely VIII általános képletű azidot, ahol X, Y és a szaggatott vonal a fenti jelentésű, redukálunk. A redukciót az azidok redukciójára jól ismert eljárásokkal hajtjuk végre, például úgy, hogy redukálószerként valamely komplex fémhidridet, úgymint lítium-alumínium-hidridet használunk. Más alkalmas redukálószerek leírása megtalálható jól ismert kémiai szakkönyvekben. 2
