178950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralkil-imidazol-származékok előállítására, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gombaölő készítmények
7 178950 8 vagy DMF-ban jód-alkánnal reagáltatjuk, úgy a kívánt triszubsztituált acetátot (XXXI) kapjuk. Az utóbbit IiAlH4-del vízmentes éterben redukálva alkoholhoz (XXXII) jutunk. A korábban leírtak szerint szulfonátot képezve és a szulfonátot imidazollal reagáltatva a kívánt terméket (XXXIII) állítjuk elő (7. reakcióvázlat). Más módszerek fenil-analógok előállítására Szubsztituált fenil-ecetsavat (XXXIV) LiAlH4-del THF-ban redukálva alkoholt (XXXV) kapunk. Szulfonátot képezve és imidazollal reagáltatva a kívánt (XXXVI) terméket állítjuk elő (8. reakcióvázlat). l-(/3-szubsztituált diaril-alkil)-imidazol Klór-acetaldehid-dietil-acetált kénsav jelenlétében szubsztituált aromás szénhidrogénnel szobahőmérsékleten reagáltatva szubsztituált aril-etil-kloridot (XXXVII) kapunk. Az utóbbit imidazol-nátriumsóval a fentebb leírtak szerint reagáltatva (XXXVIII) terméket állítunk elő (9. reakcióvázlat). l-[e-(szubsztituált aril>hexil]-imidazol Ha szubsztituált aromás szénhidrogént 1,2-epoxi-hexánnal kezelünk alumínium-klorid jelenlétében, úgy átrendeződött hexanolt (XXXIX) kapunk. Metánszulfonátot képezve és imidazollal reagáltatva (XL) terméket kapunk (10. reakcióvázlat). Elektrondonor csoportokkal szubsztituált benzolt ón(IV)-klorid jelenlétében 1,2-epoxi-hexánnal kezelve hexanalt (XLI) kapunk (11. reakcióvázlat). Az imidazolszármazékot a fenti módon állítjuk elő metánszulfonátból. l-[0-(alkil-tio- vagy alkil-szulfonil-szubsztituált fenil)-alkil]-imidazolok Az alkil-tio- és alkil-szulfonil-származékokat a (XLII) aldehidből állítjuk elő. Az aldehidet LiAlH4-del alkohollá (XLIII) redukáljuk. Az alkoholt metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk trietil-amin jelenlétében és szulfonátot (XLIV) kapunk. A metánszulfonátot nátrium-cianiddal kezelve benzil-nitril-származékot (XLV) állítunk elő. A nitrilt nátrium-hidriddel kezelve és alkil-haloge tűddel alkilezve a-alkil-benzil-nitril-származékot (XLVI) kapunk. A nitrilt kénsavval alkoholos oldószerben hidrolizálva a-alkil-fenil-ecetsav-észtert (XLVII) álhtunk elő, melyből LiAlHU-del való redukálás útján fenetil-alkohol (XLVIII) képződik (12. reakcióvázlat). Az imidazolterméket metánszulfonáton keresztül álh'tjuk elő a fentebb leírtak szerint. Ha az imidazolt (XLJX) hidrogén-peroxiddal oxidáljuk ecetsavban, úgy alíril-szulfonil (L) képződik (13. reakcióvázlat)! 1 -[/3-(nitro-szubsztituált fenil)-alkil-imidazol A nitro-szubsztituált fenilszármazékokat (LII) a szubsztituálatlan vagy szubsztituált analógok (U) nitrálásával álh'tjuk elő (14. reakcióvázlat). l-[(3-(amino-szubsztituált fenil)-alkil]-imidazol Az amino-szubsztituált fenilszármazékokat (Lili) a nitro-szubsztituált fenilszármazék redukciója útján állítjuk elő (15. reakcióvázlat). Szubsztituált imidazolszármazékok Azokat az analógokat, amelyekben maga az imidazolgyűrű szubsztituált (LV), úgy álhtjuk elő, hogy a megfelelő metánszulfonátot (LIV) felesleges menynyiségű imidazollal vagy imidazol-nátriumsóval reagáltatjuk (16. reakcióvázlat). 1. példa 1 -[0-2,4-diklór-fenil)-hexil]-imidazol 1. Etil-0-(2,4-diklór-fenil)-hexanoát 58,6 g (1,22 M) 50%-os nátrium-hidridet 1 liter vízmentes THF-ban oldunk, 40°-on 50,0 g (0,215 M) etil-2,4-diklór-fenil-acetátot adunk hozzá és az elegyet 10 percig keverjük. A hidrogén-fejlődés megindulásakor a reakcióhőmérsékletet 10°-ra csökkentjük és még 200,0 g (0,858 M) észtert csepegtetünk hozzá, majd a reakcióelegyet keverés közben lassan környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután a reakcióelegyet 40°-on 1 óráig melegítjük, majd lehűtjük környezeti hőmérsékletre. Az elegyhez 20°-on 198,0 g (1,076 M) 1-jód-butánt adunk, majd a reakcióelegyet 40°-on 16 óráig keverjük. Az elegyet lehűtjük, kis térfogatra bepároljuk és 1,5 liter vízbe öntjük. Az oldhatatlan olajat elválasztjuk és a vizes réteget éterrel extraháljuk. A kivonatot egyesítjük az olajjal. Az éteres oldatot 100 ml híg sósavoldattal, 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml vízzel mossuk. Az oldatot megszárítjuk és bepárolva 324,3 g nyersterméket kapunk, melyet ledesztillálva 223,0 g (72%) tiszta észtert kapunk (115—120°/0,25 Hgmm). Az anyagot infravörös spektroszkópiával (IR) azonosítjuk és tisztaságot gáz-folyadék kromatográfiával (GLC) határozzuk meg. 2. 2-(2,4-diklór-fenil>hexan-l-ol , 8 (0,308 M) LiAlH4-et 1 liter vízmentes éterben oldunk és 5-10°-on lassan 140,0 g (0,486 fentebb előállított etil-0-(2,4-diklór-fenil>hexanoätot adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés őzben környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmele- Sedrn. A hidrogén-fejlődés megindulásakor a sűrű szuszpenziót jeges vízhez adjuk, majd az elegyet omény sósavoldattal megsavanyítjuk. A képződött szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget éterrel Ezt a kivonatot a szerves fázissal egyesjguk és az oldatot vízzel, majd híg nátriuni-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítva az éteres oldatot bepárolva és desztillálva (118-23°/0,2 Hgmm) 110,8 g (92%) terméket kapunk. 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
