178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására
27 178918 28 IR-spektrum (KBr): í>C=N konjugált 2220 cm" , vC=0 |3-laktám 1770 cm-1. 7. példa 0,81 g /3-karboxamido-(cisz)-etilén-tioecetsav 40 ml acetonitrillel és 20 ml dimetil-fonnamiddal készült oldatához 0,7 ml trietil-amint és 2 cseçp 10 N-metil-morfolint adunk. Az elegyet —5 C hőmérsékletre hűtjük, és kevertetés mellett hozzácsepegtetjük 0,61 ml pivalinsav-klorid 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát. Félórán át —5 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd körülbelül 0 °C 15 hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,71 g 7-amino-3- -[(r-etil-r,2’,3’,4’-tetrazol- 5’-il)-tiometil]-3-cefem-4- -karbonsav és 0,7 ml trietil-amin 35 ml acetonitrillel és 35 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további 2 órán át szoba- 20 hőmérsékleten kevertetjük, majd ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot vízben feloldjuk, etil-acetátot rétegezünk fölé, és az elegy pH-ját 40%-os foszforsav-oldattal 2,5-re állítjuk. Az oldatlan részeket kiszűrjük, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, 25 vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ily módon nyert nyersterméket feloldjuk 7,5 ml aceton és 7,5 ml metanol elegyében, és ezt az oldatot 200 ml dietil-éterhez csepegtetjük. Az 30 elegyet 2 órán át kevertetjük, majd kiszűqük a terméket. Ily módon 1,21 g (50%) 7-[|3-karboxamido-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(l ’-etil-1 ’,2’,3’,4’-tetrazol-5 ’-il)-tiometil]-3-cefem-4- 35 -karbonsavat nyerünk, op.: 80-83 °C (bomlik). Analízis Ci 8H! 9N705 S3-ra hőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályos anyagot szűrjük, majd 45 ml vizet adunk hozzá, 10 percig kevertetjük, majd a terméket ismét szűrjük és megszárítjuk. Ily módon 12,6 g anyagot nyerünk, amely a 0-karboxamido-(cisz)-etilén-tioecetsav és a 0-karboxamid-(transz>etilén-tioecetsav 9 :1 arányú elegye. E két sav azonos mértékben oldható vízben, és így, a kétsav elegyét megfelelő mennyiségű vízzel keverve oldatba lehet vinni az elegyben jelenlevő összes transz-izomert, míg a cisz-izomer eredeti mennyiségének 8/9-ed része oldatlanul marad (vékonyrétegkromatográfiás úton ellenőrizhetjük ezt a tisztítási műveletet, fúttatóelegyként aceton, víz és ecetsav 100 :10 :10 arányú elegyét használva), például a fenti módon nyert keveréket kétszer 50—50 ml, majd még egyszer 100 ml vízzel mosva 10,9 g (72%) tiszta cisz-izomert nyerünk, op.: 180—181 °C. Analízis Cs H7N03S-re számított: C = 37,25%, H = 4,37%, N = 8,69%, S = 19,89%, talált: C = 37,22%, H = 4,37%, N = 8,66%, S =20,00%, IR-spektrum (KBr): vN—N aminocsoportot 3450, 3210 cm-1, vC—O karbonsav 1685 cm-1, vC=0 amid 1625 cm-1, NMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxidban), ppm egységekben: 3,43 (s,-S-CH2) 5,94 (d, —CO-CH=) 6,97 (d, =CH—S) 7,16 (d, -CO~NH2) 12,00 (széles s, OH) Jch=ch(císz) = 10 Hz. 8. példa számított: C = 39,57%, N = 20,19%, talált: C = 39,79%, N = 19,88%, H = 3,94%, 40 S =19,82%, H = 4,26%, S =20,03%. UV-spektrum 45 (7,4-es pH-jú foszfát-puffer-oldatban): Xmax=274mM, Ej^m =415, vékonyrétegkromatográfiás Rrértéke: 0,41 (futtató elegy: kloroform : metanol : hangyasav = 160 : 20 : : 20), 50 IR-spektrum (KBr): i>C=0 0-laktám 1780 cm"1, vC=0 karbonsav 1660 cm'1, pC—N + SN—H szekunder amid 1550 cm-1. 55 A kiindulási anyagként használt |3-karboxamido-(cisz)-etilén-tioecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 6,9 g propargilsav-amid 20 ml vízzel készült oldatához kevertetés közben, körülbelül 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 10 ml 70%-os tioglikolsav 60 és 18,9 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldat elegyét. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldatot sztöchiometrikus mennyiségű 70%-os perklórsawal megsavanyítjuk, és körülbelül 0- + 5 °C 65 Megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használva, és a 7. példában leírt módon eljárva nyerjük a következő vegyületeket: 7-[)3-Karboxamido-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(l ’-karboxi-metil-1 ’,2’,3’,4’-tetrazol-5’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, Analízis C16H17N707S3-ra számított: C = 37,30%, H = 3,32%, N= 19,00%, S =18,65%, talált: C =37,50%, H = 3,52%, N =18,61%, S =18,33%, UV-spektrum (7,4-es pH-jú foszfát-puffer-oldatban): \nax = 275 nyx, E}§„ =399,, vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,20 (futtató elegy: kloroform : metanol : hangyasav - = 160 :70 : 30), IR-spektrum (KBr): vC=0 (3-laktám 1770 cm-1, pC=0 szekunder amid 1715 cm"1, vC=0 primer amid + pC—O konjugált sav 1650 cm"1, pC— N + őN-H szekunder amid 1550 cm"1 14
