178910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diszubsztituált-4-oxo-4H-pirido[1,2-a] pirimidinek előállítására
5 178910 6 észtert alkalmazhatunk. A gyűrűzárást 40—200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60—180 °C között végezhetjük. A reakcióidő, az alkalmazott hőmérséklettől függően 0,1 —10 óra lehet. A reakcióelegy feldolgozásánál előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és az oldat pH értékét lúg oldattal 7-es értékre állítjuk. Így a (IV) általános képletű pirido[l,2-a]pirimidint bázisként kapjuk. A fenti esetben oldószerként előnyösen alkalmazhatunk klórozott szénhidrogéneket (például kloroform, klórbenzol, stb.) is. ' Ha a c) eljárásváltozat szerint savas kondenzálószerként hidrogénhalogenidet alkalmazunk, akkor eljárásunk előnyös kivitelezésekor úgy járunk el, hogy előbb (II) általános képletű 2-amino-piridinből előállítjuk a hidrogénhalogenid sót, melyet aromás, tercier nitrogén tartalmú oldószer jelenlétében reagáltatunk a (III) általános képletű béta-oxo-vegyülettel. Hidrogénhalogenidként hidrogénkloridot, hidrogénbromidot és hidrogénjodidot, míg aromás tercier nitrogén tartalmú oldószerként piridint, pikolint, lutidint, kinolínt alkalmazhatunk. Előnyösen 0,5—1,5 mól (II) általános képletű 2-amino-piridin hidrogénhalogenid sójához 0,5—1,5 mól (III) általános képletű béta-oxoésztert alkalmazhatunk. A reakciót 100 °C felett az oldószer forráspontján végezzük. A reakció befejeződése után az oldószert, előnyösen csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot megfelelő oldószerből kristályosítjuk. így a (IV) általános képletű vegyület megfelelő hidrogénhalogenid sójához jutunk. A b) éljárásváltozat szerint eljárva az alkánkarbonsavak közül savas kondenzálószerként előnyösen ecetsavat és propionsavat alkalmazhatunk. 0,5—1,5 mól (II) általános képletű 2-amino-piridinhez előnyösen 0,5—1,5 mól (III) általános képletű béta-oxo-észtert alkalmazunk, és a reakciót az alkán» karbonsav forráspontján végezzük, majd a reakció befejeződésekor a reakcióelegyet, előnyösen csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot megfelelő oldószerből kristályosítjuk. Ily módon a (IV) általános képletű vegyületeket bázisként nyerjük. A fentebb ismertetett körülmények között a (IV) általános képletű vegyületet illetve savaddíciós sóját nagy tisztasággal kapjuk, és így a termék különleges (pl. kromatográfiás) tisztítást nem igényel. A kapott (IV) általános képletű pirido[l,2-a]-pirimidin-származékok az e) eljárásváltozat szerint katalitikus hidrogénezéssel, Raney-nikkel vagy palládium katalizátor jelenlétében (V) általános képletű tetrahidro-pirido[ 1,2-ajpirinűdm-származékokká (mely képletben R, R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott), vagy platina, platinaoxid katalizátor jelenlétében (VI) általános képletű oktahidro-pirido[l,2-a]pirimi dinszármazékokká (mely képletben R, R1, R2, R3 jelentése a fent megadott) alakíthatók. Kívánt esetben az (V) általános képletű tetrahidropirido[ 1,2-a]pirimidin-származékok is (VI) általános képletű oktahidro-származékokká hidrogénezhetők platina vagy platinaoxid katalizátor jelenlétében. A katalitikus hidrogénezést atmoszférikus nyomáson vagy nyomás alatt is elvégezhetjük. Oldószerként a katalitikus hidrogénezés során alkalmazható oldószereket vagy oldószer elegyeket alkalmazhatunk. így a hidrogénezést előnyösen vízben, alkoholban (metanolban, etanolban stb.), ketonokban (acetonban, etil-metil-ketonban stb.), észterekben (etilacetátban stb.) és egyéb oldószerekben, illetve ezek elegyeiben végezhetjük. Az (I) általános képletű pirido[ 1,2-a]pinmidin-származékokból szervetlen vagy szerves savakkal könnyen képezhető savaddíciós só, illetve kvaternerizáló ágensekkel kvaterner só. Az (I) általános képletű pirido[l,2-a]pirimidinekből hidrogénhalogenidekkel (hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, hid.ogénjodiddal), kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, illetve nem toxikus gyógyszerkészítményekben alkalmazott szerves savakkal (ecetsavval, hangyasavval, almasavval, fumársawal, maleinsawal, ciktromsawal, mandulasavval stb.) képezhetünk savaddíciós sókat. Az f) eljárásváltozat szerinti kvaternersó képzéséhez alkilhalogenideket (metilbromidot, metiljodidot, etiljodidot), dialkilszulfátokat (dimetilszulfátot, dietilszulfátot stb.), szulfonátokat (benzolszulfonátot, paratoluolszulfonátokat stb.), trialkilfoszfátokat, oxoniumfluoroborátokat stb. alkalmazhatunk. A kvaternerezési reakcióknál oldószerként a szokásos oldószereket, például aromás szénhidrogéneket (benzol, toluol stb.), halogénezett szénhidrogéneket (kloroformot, klórbenzolt stb.), ketonokat (acetont stb.), alkildanidot (acetonitrilt), nitro-alkánokat (nitrometánt), formamidokat (dimetilformamidot stb.), dimetilszulfoxidot, hexametilénfoszfortriamidot stb.) és ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A g) eljárásváltozat szerint kvaterner sókat is redukciónak vethetjük alá. Katalitikus hidrogénezésnél a fentiekben megadott módon járhatunk el. A redukciót elvégezhetjük komplexfémhidridekkel is, Komplexfémhidridekként nátriumbórhidridet, nátriumcianobórhidridet, nátrium bisz-(etoximetoxi)-alumíniumhidridet és egyéb komplex fémhidridet alkalmazhatunk. Előnyösen végezhetjük a redukciót komplex fémhidridekkel, a redukálószertől függően, vízben, alkoholokban, aromás szénhidrogénben stb. A gyűrűzárási reakciókat négynyakú 500 ml vagy 1000 ml térfogatú, keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel ellátott üvegkészülékben végeztük. A kiindulási anyagként használt (II) és (III) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kapható anyagok. Az (I) általános képletű pirido[l,2-a]pirimidinszármazéícok közül egyesek előnyös gyulladásgátló-, fájdalomcsillapító-, hőcsökkentő-, illetve egyéb kedvező központi idegrendszerre aktív hatással (pl. nyugtató-, altató-, trankvilláns hatású), továbbá mások PG-antagonista, trombodta aggregációt-gátió-, antiallergiás- (asztmaellenes) kedvező keringési és arterioszklerózis elleni hatással rendelkeznek. Egyes képviselőknek jelentős az antibakteriális és aníimikrobás hatása is. Különösen az analgetikus és morfin polencírozó Íratása kiemelkedő egyes származékoknak. A morfin-5 10 15 20 2S 30 35 40 45 50 55 60 65 3
