178851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztiazol-származékok előállítására
178851 4 1. példa a) 2-(2-Ammo-6-benztiazolil)-propionsav (VII képletű vegyidet) előállítása 300 ml ecetsavban feloldunk 24,7 g 2-(4-amino-fenil)-propi on sa vat (VIII képletű vegyidet, előállítható például az Org. Prep, Proc. Int., 303—307 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel), majd a kapott oldathoz 22,8 g ammónium-tiocianátot adunk. Az ekkor kapott oldathoz ezután 15 °C-on hozzáadjuk 24 g elemi bróm 60 ml ecetsavval készídt oldatát, majd keverés közben a reakcióelegyet néhány óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk, majd a visszamaradó olajat savtartalmú vízben szuszpendáljuk. Az ekkor képződő csapadékot kiszűrjük, majd a vizes fázis pH-ját 4,5-re beállítjuk nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, majd metanolból vagy etanolból átkristályosítjuk, 26 g mennyiségben a 234 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. .1 b) 2-(2-FenÜ-6-benztíazold)-propionsav (I képletű vegyület) előállítása benzoil-kloriddal 45 g 2-(2-amino-6-benztiazolil)-propionsav 200 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát (amely kívánt esetben 40 g nátrium-szulfid-nonahidrátot tartalmazhat) visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg már több ammónia nem távozik el. Ekkor a reakcióelegyhez közel 500 ml vizet adunk, majd 10°C-ra való hűtés után a kapott vizes elegyhez intenzív keverés közben lassan hozzáadjuk 70 g benzoil-kloridnak egy vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal készült 10%-os oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd a keverést néhány órán át folytatjuk. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázis pH-ját pedig 4-re beállítjuk tömény vizes sósavoldat segítségével. A kivált csapadék benzoesavat, a IV és az V képletű, még nem ciklizálódott köztitermékeket, sőt egyes esetekben bizonyos mennyiségű végterméket is tartalmaz. Ezt a csapadékot tehát gyűrűzárásnak vetjük ezután alá, például úgy, hogy a gyantás csapadékot 120°C-on néhány"* órán át hevítjük, vagy pedig feloldjuk 1 liter, 70 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó vízben, az így kapott oldatot átszűrjük színtelenítő hatású aktívszenen és ezután cseppenként hozzáadjuk közel 2 n, 50 °C körüli hőmérsékleten tartott vizes sósavoldathoz. A képződött csapadékot ezen a hőmérsékleten kiszűrjük. Az így 45 g mennyiségben kapott I képletű savat izopropanol és víz 2:1 vagy 2-butanon és dklohexanon 1 :2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, 36 g mennyiségben 160 °C körüli olvadáspontú tiszta cím szerinti vegyületet kapva. Az átkristályosításhoz használt oldószertől és a kicsapódási sebességtől függően a végtermék különböző kristályos formákban képződik, amely formáknak ugyan néha nagyon közeli az olvadáspontja, szilárd fázisú infravörös spektrumuk azonban nem helyezhető egymásra. A gyűrűzárás végrehajtható bázikus közegben is. Ilyenkor az előző lépésben kapott csapadékot vízzel alaposan átmossuk, majd feloldjuk 350 ml, 25 g kálium-hidroxidot tartalmazó 95%-os vizes etanol-oldatban. Néhány órán át tartó melegítés után a reakcióelegyet megsavanyítjuk, az etanolt lehajtjuk és a maradékot közel 1 liter vízbe öntjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd az előző bekezdésben említett módon átkristályosítjuk. 2. példa 2-(2-Fenil-6-benztiazolil)-propionsav előállítása benzaldehiddel 100 ml tömény nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk 22 g 2-(2-amino-6-benztiazolil)-propionsavat, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk (ekkorra az ammóniafejlődés megszűnik). Az oldat pH-ját ezután 4,5-re beállítjuk sósavoldattal szobahőmérsékleten, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. így 16 g mennyiségben 154 °C körüli olvadáspontú csapadékot kapunk. Ezt a szilárd anyagot és 8 g benzaldehidet feloldunk 100 ml piridinben, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson lehajtjuk, a maradékot pedig 100 ml etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 20Ó mg vas(III)-kloridot adunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtésekor kapott csapadékot úgy tisztítjuk, hogy először bázikus vizes oldatban oldjuk, onnan kicsapjuk és végül 2-butanon és ciklohexán 1 :2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. így 40%-os hozammal a tiszta, cím szerinti vegyületet kapjuk. 3. példa A 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsav higroszkópos nátriumsója 3,7 g sav és 0,55 g nátrium-hidroxid 100 ml metanolban végzett reagáltatása útján állítható elő. Olvadáspontja 270 °C. Ez a só vízoldható. 4. példa A 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsav pirolidinnel alkotott sóját 1 g amin és 4 g, metanolban oldott sav reagáltatása útján állítjuk elő. Olvadáspontja 142 °C és vízoldható. 5. példa A 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsav metánszulfonátját 0,1 mól metánszulfonsav és 0,1 mól sav 500 ml acetonban végzett reagáltatása útján állítjuk elő. Olvadáspontja 182 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
