178810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás2- aril-propionsav egyik enantiomerjének dúsítására
3 178810 4 képletében n értéke 1, és Q a 3-helyzetben van. A találmány különösen a 2-(2-fluor-4-bifenilil)-propionsavra alkalmazható, és különösen a (+)-izomer dúsítására használható. A találmány szerinti eljárást egy racém 2-aril-pro- 5 pions avat vagy egy 2-aril-propionsav egyik enantiomeqét vagy túlnyomóan az egyik enantiomerjét tartalmazó keverékek felhasználásával hajtjuk végre. Az eljárásban használt speciális sótól függően az eredmény a sav egyik enantiomerje mennyiségének nőve- 10 kedése is lehet. A racém sav használata azt eredményezi, hogy túlnyomóan a sav egyik enantiomerjét tartalmazó só keletkezik. Az eljárás során az anyag nem úgy alakul át, hogy minden esetben kizárólag a sav egyetlen enantiomerjének sója keletkezzék, ezért 15 a kapott terméket gyakran nagyon csekély számú, általában kettőnél nem több, szokásos átkristályosítással vagy más tisztítási módszerrel kívánatos kezelni. A kívánt savat a sóból szokásos módon nyer- 20 hetjük ki, például a sót híg ásványi savval megsavanyítjuk, majd a vizes keverékből alkalmas szerves oldószerrel extraháljuk. A sav átkristályosításával az optikai tisztaságot tovább javíthatjuk. A bázis kiválasztása a 2-aril-propionsavtól függ. 25 Az oldószer kiválasztása a 2-aril-propionsavtól és a bázistól függ. A bázis általában egy a-monoszubsztituált alkilamin, előnyösen a-monoszubsztituált etilamin, különösen olyan a-feniletilamin lehet, amelynek fe- 30 nilgyűrűje egy vagy több csoporttal, például alkilcsoporttal, például 1-4 szénatomos alkil-, különösen izopropilcsoporttal, halogén-, például klór- vagy fluoratommal, alkoxi-, például 1—4 szénatomos alkoxi-, különösen metoxicsoporttal van szubsztituálva. 35 Különösen előnyös a bázis a (—)-a-metilbenzilamin és a (—)-a-(2-metoxi-fenil)-etilamin. Egyéb alkalmas amin például a (-)-a-(4-izopropil-fenil)-etüamin, (->a-(3-klór-fenil)-etilamin, (->a-(4-fluor-fenil)-etilamin, (-)-a-(3-fluor-fenil)-etilamm, (-)-a-(2-fluor- 40 -fenil)-etilamin, (—)-a-(2-klór-fenil)-etilamin, (+)-a<2-metoxi-fenil)-etilamin, (-)-a-(2,6-dimetoxi-fenil)-etilamin és (+)-a-ciklohexiletilamin. Az oldószer és a só keverékét előnyösen 90—150°C-on, például 95—130°C-on melegítjük. A 45 melegítést rendszerint legalább 1 óra hosszat, például 8—96 óra hosszat folytatjuk, A só és az oldószer aránya előnyösen 1 :1 és 1 :100 súly/térfogat-arány, például 1:5 és 1 :15 súly/térfogat-arány között van. 50 A racém sav sójának oldhatósága az oldószerben, a reakció hőmérsékletén 0,5 és 2 súly/térfogat-százalék között van. A reakció hőmérsékletén az oldószerben a sónak előnyösen 50-98 súlyszázaléka, például 80—95 súlyszázaléka oldhatatlan. A reakciókeverék melegítési hőmérsékletén az iners oldószer folyékony halmazállapotú, és egy vagy több szerves vegyületet tartalmazhat. Az oldószer rendszerint kevésbé poláris, és például egy vagy több szénhidrogént tartalmazhat. Az oldószer előnyösen olyan szénhidrogének elegye, amelyek túlnyomóan alifásak, és forráspontjuk előnyösen 110 és 135 °C között van. Az oldószer például legfeljebb 1% mennyiségben tartalmazhat poláris vegyületet. Az oldószer akkor előnyös, ha a reakciót visszafolyatás közben hajthatjuk végre. A melléktermékek keletkezésének elkerülésére előnyös, ha a melegítést iners atmoszférában, például nitrogénben hajtjuk végre. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. Ezekben a példákban flurbiprofen elnevezésen (±)-2-(2-fluor-4-bifenilil)-propionsavat értünk. Más megjelölés híján a fajlagos forgatóképességet etanolban, 1 súly/térfogat-százalékos koncentrációban és szobahőmérsékleten mértük. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1-40. példák 2-Aril-propionsav amínsóját és egy vagy több, folyékony, szerves vegyületből álló oldószert tartalmazó különféle keverékeket keverés közben melegítünk. A melegítés befejezése után a reakciókeveréket gőzzel melegített Buchner-tölcséren szűréssel elválasztjuk, a sókat forró oldószerrel mossuk, vákuumban szárítjuk, híg kénsavval vagy sósavval megsavanyítjuk, és a savas reakciókeveréket dietiléterrel extraháljuk. A dietiléteres kivonatokat vízzel mosva, szárítva és bepárolva, olyan 2-aril-propionsavakat kapunk, amelyek optikai forgatóképessége különbözik a só sav-alkotórészének a kísérlet megindítása előtti optikai forgatóképességétől. A különféle példák részletes adatait és az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat A (±)-sav sójának oldhatósága az Reakció-Reakció-Só kitér-A kapott Példa Sav Amin Oldószer Oldószer jsó (g/ml) oldószerben a reakcióhőmérsékleten (ml/g) hőmérsékletbe idő, óra melése % sav [«to (°) 1. A2 G R 10 110 115 24 58,0 +23,6 2. A2 G R 10* 110 115 72 71,0 +35,3 2
