178808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin-mono-foszfát-származékok előállítására
178808 MAGYAR NÉPKÖZTARSASAG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1978. II. 24. (WE-571) Nagy-Britannia-i elsőbbsége: 1977. XII. 24. (53905/77) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1977. II. 24. (771 778) Közzététel napja: 1981. IX. 28. Megjelent: 1983. VII. 30. Nemzetközi osztályozás: C 07 F 9/09, C 07 D 473/18 /y i V ,' v a Feltaláló: Szabadalmas: Schaeffer Howard John, kutató vegyész, Raleigh, North Carolina, Amerikai The Wellcome Foundation Limited, Egyesült Államok London, Nagy-Britannia Eljárás új 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin-monofoszfát-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a vírusölő hatással rendelkező új, 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin-monofoszfát és gyógyászatilag alkalmas sói előállítására. Ismeretes, hogy a purinok 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-származékai vírusölő hatásúaknak bizonyultak mind in vitro,' mind pedig in vivo kísérletek során különféle DNS és RNS vírusokkal szemben [833 006 sz. belga szabadalmi leírás]. Ezek a vegyületek hatékonyak a tehénhimlő és a herpesz vírusokkal szemben, beleértve a szimplex, zoszter és bárányhimlő vírusokat, amelyek olyan megbetegedéseket okoznak, mint amilyen a nyulakon vizsgált herpesz zoszter keratitisz, vagy az egereken tanulmányozott herpeszes agyvelőgyulladás. Azt találtuk, hogy a 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin monofoszfát-észtere nem csupán hasonló vírusölő hatással rendelkezik, mint a megfelelő, foszforilezés nélküli vegyület, hanem lényegesen jobban is oldódik legalábbis 1-7,5 közötti pH-értéken a 9-{2-hidroxi-etoxi-metil)-guaninnál. A találmány szerint tehát az (I) általános képletü 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guaninin-származékokat állítjuk elő, ahol W és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy gyógyászatilag alkalmas kation. A gyógyászatilag alkalmas kation előnyösen nátrium-, kálium- vagy lítiumion, 1/2 ekvivalens kalcium- vagy magnéziummá, 1/3 ekvivalens alumíniumion vagy ammóniumion. Előnyös (I) általános képletfí vegyületek azok, ahol a képletben 2 jelentése nátrium-, kálium-, vagy 2 ammóniumion és W jelentése hidrogénatom. Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol Z jelentése nátrium- vagy ammóniumion, W jelentése hidrogénatom. Abban az esetben, ha W és Z jelentése valamely többértékű kation, az 1/2 ekvivalens kalcium- és magnéziumionon s az 1/3 ekvivalens alumíniumionon azt értjük, hogy a kalcium- vagy magnézium kation két molekula foszfátészter oxigénatomjához J0 kapcsolódik ionosán, illetve az alumínium kation három molekula foszfátészter oxigénatomjához kötődik ionosán. ' Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy 15 a) a (II) képletű 9-(2-hidroxi-etoxi-metü)-guanint egy foszfor-oxi-halogeniddel reagál tatjuk, majd a reakcióé legyet hidrolízisnek vetjük alá, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol a képletben G jelentése halogénatom - szelektív ammonolízisnek vetünk alá, és kívánt esetben a W és Z helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a kívánt kationt tartalmazó bázissal vagy sóval reagáltatva a W és Z helyén gyógyászatilag elfogadható kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A találmány szerinti a) eljárás végrehatási során a (B) képletű vegyületnek a foszfor-oxi-halogeniddel 178808
