178805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin- 4-on-ecetsav-származékok előállítására
3 178805 4 dók szempontjából sokkal alkalmasabb, ecetsavban csak 56% körüli hozamokat sikerült elérni. Meglepő továbbá az is, hogy a IV általános képletű vegyületek annyira állandók, hogy a magas reakcióhőmérséklet ellenére, egyetlen készülékben véghezvitt reakciósorban gyakorlatilag veszteség nélkül reagáltathatók. A találmány szerinti eljárás nagy előnye, hogy az egyébként csak a szintézis utolsó lépésében és csak elégtelen hozamokkal végrehajtható észterhasítás itt korábbi lépésben és többé-kevésbé mellékreakcióként folytatható le. Ugyanakkor a hidrogén-bromidot, amelyet a korábbi eljárásoknál külön mosótoronyban kellett elnyeletni és így megakadályozni, hogy az a légkörbe kerülhessen, most az egyetlen készülékes eljárásban a rendszeren belül és alkil-bromidok keletkezése közben használjuk fel, ami, különösen nagyüzemi termelés esetében további előnyt jelent. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy a kívánt I általános képletű tiazolidin-ecetsav-származékokat mindössze két egymást követő eljárási lépésben és az elméletire vonatkoztatva kb. 80%-os összhozammal állíthassuk elő, szemben a 2 414 345 lajstromszámú NSZK szabadalomban ismertetett eljárással, amelynél az összhozam kb. 20%-a az elméletinek. Ez a hozam 300%-os növelését jelenti, amellett, hogy az eljárás lényegesen egyszerűbb is. A II általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebbeknek azokat találtuk, amelyeknél Rj metilvagy etilcsoportot, R2 pedig terc-butilcsoportot jelent. Inert oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogént, például kloroformot vagy diklór-metánt alkalmazunk. . A brómozást előnyösen a —25 °C és a szobahőfok közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. Az észterhasítást meggyorsíthatjuk, ha a hőmérsékletet a visszafolyás hőmérsékletéig emeljük, amikor is a művelet viszonylag rövid idő alatt megy végbe. Alkalmazhatunk azonban mérsékelten magasabb hőmérsékletet is, amikor is a reakcióidő hoszszabb. A IV általános képletű vegyületeket a piperidinnel ezt követően előnyösen hidegen, még előnyösebben -15 °C körüli hőmérsékleten és előnyösen oly módon reagáltatjuk, hogy a piperidint a teljes reakdó lefolytatására kiválasztott oldószerben készített oldat alakjában vezetjük be a rendszerbe. Az I általános képletű célvegyületeket önmagában ismert módon különíthetjük el, például oly módon, hogy azt bázissal, mégpedig előnyösen valamely alkálifém-hidroxid híg, vizes oldatával extraháljuk. A szabad savat megfelelő savval, például ecetsavval szabadíthatjuk fel. A találmány szerinti eljárást részletesebben az alábbi példák kapcsán világítjuk meg: 1. példa (Z)-3-metil-4-oxo-5N-piperidino-tiazolidin-2-ilidén)-ecetsav előállítása 114,6 g (0,5 mól) terc-butil-(3-metil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-acetátot 2 literes, háromnyakú, keverővei, hűtővel, belső hőmérővel és hosszabbított leeresztőcsöves csepegtető tölcsérrel ellátott lombikban 1000 ml kloroformban oldunk. A rendszert —25 °C-os hűtőfürdővel hűtjük, és —15 °C-os belső hőmérsékleten 30 perc leforgása alatt 80,0 g (0,5 mól) brómot 220 ml kloroformban oldva folyatunk az oldat felszíne alá. Ezután eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és a hőmérsékletet 1 óra alatt 20 °C-ra emeljük. A reakdókeveréket most visszafolyató hűtő alatt 30 perdg forraljuk, majd ismét -15 °C hőmérsékletre hűtjük, és 30 perc alatt cseppenként 250 ml kloroformban oldott 212,8 g (2,5 mól) piperidint adunk hozzá. A reakdóelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd kétszer 500—500 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 250—250 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kivonatoljuk. Az egyesítétt lúgos kivonatokat 250 ml ecetsavval megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot nuccs-szűrőn szűrjük. 110 g mennyiségben kapjuk (az elméleti hozam 92,6%-a) a kívánt (Z)-3-metil-4-oxo-5N-piperidino-tiazolidin-2-ilidén)-ecetsav terméket, amely bomlás közben 165 °C-on olvad. A kiindulási vegyületként használt terc-butil-(3-metil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-acetátot a következőképpen állítjuk elő: 141,17 g (1,00 mól) terc-butil-ciano-acetátot és 120,17 g (1,00 mól) etil-tioglikolátot keverővei, hűtővel, csepegtető-tölcsérrel és belső hőmérővel ellátott 2 literes, háromnyakú lombikba viszünk, majd a keverékhez szobahőmérsékleten, keverés közben 145,12 g (1,05 mól) kálium-karbonátot adunk. Rövid időn belül hőtermelő folyamat indul meg, és a lombik tartalma megszilárdul. Leállítjuk a keverőt és a reakciókeveréket melegítés vagy hűtés nélkül állni hagyjuk. A rendszer belső hőmérséklete eközben kb. 60 C-ra emelkedik. 1 óra múltán 1000 ml acetont adunk hozzá, és az anyagot 40 °C-on, óvatos keverés közben feloldjuk. Az oldatot ezután 30 °C-ra hűtjük, 15 perc alatt cseppenként 132,43 g (1,05 mól) dimetil-szulfátot adunk hozzá, és a keveréket 2 órán át 40 °C-on, keverés közben reagálni hagyjuk. Az aceton felét most rotációs bepárlón 40 C-os vízfürdőn elpároljuk, és a maradékot elkeverjük 1000 ml vízzel. A desztillálást mindaddig folytatjuk, amíg aceton már nem megy át, majd az adagot szobahőmérsékletre hütjük és addig keverjük, amíg az eredetileg olajszerű termék teljes mennyiségében nem kristályosodik. A kristályokat nuccs-szűrőn leszívatjuk, 500 ml vízzel mossuk és 40-50 °C-on szárítjuk. 212,4 g (az elméleti hozam 92,6%-a) terc-butil-(3-metil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-acetátot kapunk. Op.: 76,6 °C. A termék tisztasága a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint 98-99%-os. 2. példa (Z)-3-etil-4-oxo-5N-piperidino-tiazolidin-2-ilidén)-ecetsav előállítása 121,6 g (0,5 mól/ terc-butü-(3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-acetátot 2 literes, háromnyakú, mechanikus keverővei, hűtővel, belső hőmérővel és hoszszabbított leeresztőcsöves csepegtető-tölcsérrel ellá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
