178804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1- hidroxiaporfin-származékok előállítására
5 178004 6 —10 °C hőmérsékleten és védőgáz atmoszférában, 5 perc alatt hozzáadunk 50 ml trifluorecetsavban oldott 800 mg (6,4 mmól) vanadiltrifluoridot. A kevertetést —10 °C-on még 5 percen át folytatjuk, majd a reakciókeveréket a fentiekben leírt módon feldolgozzuk. Aceton/dietiléterből való kristályosítás után oly terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 185-195 °C. Vékonyrétegkromatográfiás analízis (kloroform-metanol 95 : 5 v/v, szilikagél, kimutatás ceriumszulfát/kénsawal) mutatja, hogy a (±)-thalicmidin mellett hasonló Rf-értékkel egy másik vegyület is kialakult. Az NMR spektmm (DMSO-d6) és a tömegspektrum adatai is azt igazolják, hogy a reakció-termék lényegében két komponensből álló keverék. A második vegyület molekulaionjainak vizsgálata szerint m/e 357, így a második vegyület molekulasúlya 16 tömegegységgel nagyobb. A kémiai és spektroszkópiai tulajdonságok alapján ez a vegyület a (i)-4-hidroxi-thalicmidin. 2. példa (±)-l -Hidroxi-2,9,10-trimetoxi-N-noraporfin [(±)-N-northalicmidin] 1 g (3 mmól) (±)-N-norcodamint (előállítás cf. J. Org. Chemo, 41, 4049^ 1976) feloldunk 10 ml trifluorecetsavban, és —10 ôC-on, védőgáz atmoszférában, 5 ml vízmentes metilénkloridban oldott 0,35 ml (0,57 g, 3,3 mmól) vanadilkloridot cseppenként hozzáadunk. Ezután a reakciókeveréket —10 °C hőmérsékleten további 15 percen át kevertetjük, majd szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot vízben felvesszük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szokásos módon feldolgozzuk, a terméket acetonból kristályosítjuk, és ily módon 730 mg (az elméleti 55%-a) (±) -1 -hi droxi-2,9,10-trimetoxi-N-noraporfin-trifluoracetátot nyerünk, olvadáspontja 198-209 °C. MS: 327 (M-CF3COOH), IR: 1670 cm-1, NMR (DMSO-öe): 3,76, 3,83, 3,87 (mindegyik 1 OCH3, s), 6,82, 7,00, 8,11 (mindegyik 1H, s). 3. példa (±)-N-Trifluoracetil-l -hidroxi-2,9,10- -trimetoxi-N-noraporfin 30 ml trifluorecetsavban levő 3 g (7,1 mmól) (± ) - N-1 rifluoracetil-7-hidro»d-6-metoxi-l -veratril-1,2, 3,4-tetrahidroizokinolinhoz (cf. J. Org. Chem., 41, 4049, 1976) cseppenként, -10 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, 2 perc alatt, 15 ml vízmentes metilénkloridban oldott 1,65 ml (3,03 g, 17,47 mmól) vanadilkloridot adunk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy már 5 perc múlva kiindulási anyag a reakdóelegybe*. gyakorlatilag nincs Az 1. példában ismerteteti Máoi&> zás és aceton-dietiléterből való kris*%o«itáe után két részletben 2,64 g (az elméleti 88%-a) sötétbarna kristályos (±)-N-trifluoracetil-l -Hdroxi-2,9,10-trimetoxi-N-noraporfint nyerünk, melynek olvadáspontja 210-222 °C. 4. példa (±)-N-Trifluoracetil- l-hidroxí-2-metoxi-9,10-metiléndioxi-N-noraporfin 2 g (4,9 mmól) (±)-N-trifluoracetil-7-hidroxi-6- -metoxi-1 -(3,4-metiléndioxibenzil)- 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 10 ml trifluorecetsav és 10 ml vízmentes metilénldorid keverékével elegyítünk, majd cseppenként, -10 °C hőmérsékleten, 10 ml vízmentes metilénkloridban oldott 0,94 ml (1,73 g, 10 mmól) vanadilkloridot adunk hozzá. Vékonyrétegkromatográfiás analízissel 5 perc múlva már nem mutatható ki kiindulási anyag. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a terméket metanol-aceton-víz i elegyből átkristályosítjuk, és ily módon a (±)-N-trifluoracetil-1 -hidroxi-2-metoxi-9,10-metiléndioxi-N-noraporfint nyeljük. Kitermelés 1,72 g (az elméleti 86,6%-a), olvadáspont: 282—284 °C. MS: M+ 407. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű 1-hidroxi-aporfin-származékok előállítására oxidativ gyűrűzárással, mely képletben R1, R3 és R4 jelentése (mely lehet ugyanaz, vagy különböző) valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3ésR4 együtt alkothatnak egy 1—4 szénatomos alkilén hídrészt, és R2 jelentése egy hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy valamely adott esetben halogénezett 1-4 szénatomos alifás acilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű tetrahidroizokinolint, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, trifluorecetsav jelenlétében, legalább egy ekvivalens mennyiségű vanacülkloriddal oxidálunk, adott esetben inert oldószer jelenlétében. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy inert oldószerként metilénkloridot, kloroformot, diklóretánt vagy széntetrakloridot használunk. 3. Az 1—2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a trifluore cetsavat mól feleslegben alkalmazzuk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti el• járás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót —70 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
