178748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-5-metanolok és kinolin-3- metanolok imidazolil- etoxi-származékainak előállítására
3 178748 4 letek a J. Med. Chem. 12, 784 (1969) folyóiratban leírt általános módszer szerint állíthatók elő. A ül általános képletű kinolin-2-karbonsavészte rek előállítását a következő irodalmi helyek ismertetik: J. Med. Chem. 20, 1001 (1977), 16, 875 (1973), Tetrahedron Letters 51, 4545 (1977). A VI általános képletű kiindulási vegyületek előállítására szolgáló általános módszerek leírása a J. Med. Chem. 12, 784 (1969) folyóiratban található. Az I általános képletű vegyületek sókat képeznek, és találmányunk ezekre a sókra is kiterjed. A sók savaddíciós sók, elsősorban nem-toxikus, fiziológiailag elfogadható sók. Az I általános képletű bázisokat bármely ismert szerves vagy szervetlen sav egy vagy több egyenértéksúlynyi mennyiségével reagáltatva kapjuk a savaddíciós sókat, példái a hidrogénhalogenideket (főképp a hidrogénkloridot és -bromidot), szulfátot, nitrátot, borátot, foszfátot, oxalátot, maleátot, citrátot, acetátot, aszkorbátot, szukcinátot, benzolszulfonátot, metánszulfonátot, ciklohexánszulfamátot és toluolszulfonátot. A savaddíciós sók előállítása gyakran kényelmes módja a vegyület elkülönítésének vagy tisztításának, a nem feltételenül nem-toxikus só előállítását és kicsapását olyan közegben végezzük, amelyben a só oldhatatlan, majd a sóból, elkülönítése után, bázissal, például báriumvagy nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk az I általános képletű szabad bázist. Ezután a szabad bázisból a kívánt savcsoportoí tartalmazó egy vagy több egyenértéksúlynyi savval más sót állíthatunk elő. Az I általános képletű új vegyületek és sóik hatásos gomba- és baktériumölő szerek, és emlősök, például egerek, kutyák, patkányok, tengerimalacok fertőzései, például Candida Albicans, Trichomonas vaginalis és Trichophyton mentagrophytes okozta fertőzések leküzdésére alkalmasak. Például egy I általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójukat a fertőzött állatnak, például egérnek naponta és testsúly-kilogrammonként 5-25 mg-os mennyiségben, perorálisan adhatjuk be, 2-4 adagra elosztva. A vegyületeket a gyógyszerészeti gyakorlatban használt kötő-, hordozó-, tartósító-, ízesítőanyagokkal a szokásos módon tablettává, kapszulává vagy elixírré készítjük ki, ezek adagegységenként 10-250 mg hatóanyagot tartalmaznak, de előnyösen helyileg, például intravaginálisan is alkalmazható lemosószert vagy krémet is készíthetünk, ez a megfelelő krém-alapanyagban 0. 01-3 súly% koncentrációban tartalmazza a hatóanyagot. Ezzel a szerekkel a kezelést 3-7 napig, naponta 2—4 alkalommal végezzük. Az alábbi példák a találmány megvilágítására szolgálnak. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 2,4-Diklór-5-/[ 1 -(2,4-diklór-fenil>2--( 1 H-imi dazol-1 -ü)-e toxi ]-metil/-piridin-hidroklorid a) 2,4-Diklór-piridin-5-metanol 66 g (0,3 mól) 2,4-diklór-piridin-5-karbonsav-etilésztert 120 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, a lombikon nitrogént áramoltatunk át, és a reakcióelegyhez keverés és 0°-ra való hűtés közben 7,12 o lítiumalumíniumhidridet adunk részletekben "úgy hogy a reakcióhőmérséklet 5 és 10° között legyen' A reakcióelegyet ezután további két óráig keverjük miközben kívülről jeges vízzel hütjük, majd éjjelen át állni hagyjuk. Keverés és jeges vízzel való hűtés közben 250 ml 3 n sósavat csepegtetünk hozzá úgy hogy a reakcióhőmérséklet ne haladja meg az 5-8°-ot. A savas oldatot vákuumban bepároljuk, és a száraz maradékot 500 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot aktívszénnel kezeljük leszűrjük, és az oldószert kiűzzük, mire 37,7 g 2,4-diklór-piridin-5-metanol marad vissza. Olvadáspontja 73—77°. A kloroformos extrahálással kapott sót nátrium-hidroxiddal közömbösítjük, és a sókeveréket Soxhlet készülékben újra extraháljuk kloroformmal második kitermelésként 5,2 g terméket kapunk, a teljes kitermelés tehát 42,9 g (80%). A hexánból átkristályosított 2,4-diklór-piridin-5-metanol olvadáspontja 82—85°. b) 5-Klórmetíl-2,4-diklór-piridin 20,2 g (0,11 mól) 2,4-diklór-piridin-5-metanolt 150 ml foszforoxikloriddal 19 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A fölösleges foszforoxikloridot vákuumban kiűzzük, és a maradékhoz jeget adunk. 5-Klórmetil-2,4-diklór-piridin válik ki, ezt kiszűrjük, vízzel mossuk, exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, és hexánból átkristályosítjuk, kitermelés 17,95 g (83%). Olvadáspontja 55-56°. c) 2,4-Diklór-5-/[l-(2,4-diklór-fenil>2- -(1 H-imidazol-1 -U)-etoxi]-metil/-piridin-hidroklorid Keverővei, visszafolyató hűtővel és gázbevezető csővel felszerelt háromnyakú lombikba 29,3 g (0,73 mól) nátriumhidroxidot és 27 ml vizet töltünk. A lombikban nitrogéngázt áramoltatunk keresztül, és az oldathoz 45°-ra való hűtés közben 7,71 g (0,03 mól) l<2,4-diklór-fenü>2- (lH-imidazol-l-il)-etanolt [készül a J. Med. Chem. 12,784 (1969) folyóiratban leírt módszer szerint], 0,5 g benzil-trimetil-ammóniumkloridot és 30 ml tetrahidrofuránt adunk. A reakcióelegyet 50°-ra melegítjük, 5,9 g 5-klórmetil-2,4-diklór-piridint adunk hozzá, és két óra hosszat 60°-on erőteljesen keverjük. A megszűrt kétfázisú oldatot szétválasztó tölcsérbe töltjük, az alsó vizes nátriumhidroxid-oldatot 10 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az egyesített tetrahidrofurános rétegeket aktívszénnel kezeljük, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az olajos melléktermékek eltávolítására étert adunk a tetrahidrofurános kivonathoz. A szabad bázis tiszta oldatáhozalkoholos sósavat csepegtetünk. A kivált 3,5 g 2,4-diklór-5-/[ 1 <2,4-diklór-fenil>2< 1 H-imidazol-1 -il)- ejoxi]-metil/-piridin-hidrokloridot acetonitrillel keze - jük. A tetrahidrofurán/alkohol anyalúgot eltávozva és a maradékot acetonitrillel kezelve újabb 3, g terméket kapunk, olvadáspontja 177°. Az összes • termelés 7 g (52%). Acetonitriles átkristályosrtas után az olvadáspont 181—182°-ra emelkedik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
