178741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkánsav-származékok előállítására
178741 4 a-(2,2,2-trifluor-l-feniletoxi>vajsav, ennek diasztereomerjei és enantiomerjei, etil a<2,2,2-trifluor-1 -fenil-etoxi>butirát 4[a{2,2,2-trifluor-l -fenil-etoxi)-butiril] morfolin etila-[2,2,2-trifluor-1 -(4-metoxi-fenil>-etoxi]butirát l-[a{2,2,2-trifluor-l-fenil-etoxi)-butiril]-piperidin [a-(2,2,2-trifluor-l-fenil-etoxi)-butiril]-hidroxaminsav etil-a-[2,2,2-trifluor-1 -(4-metil-fenil)-etoxi]-butirát a-[2,2,2-trifluor-l-(4-klór-fenil>etoxi] vajsav és ennek diasztomerjei b) Az IB képletű vegyületek - ahol a képletben Rí és X jelentése megegyezik a fent megadottal, Rs jelentése hidrogén-, vagy halogénatom, Z, jelentése oxigén-, vagy kénatom 20 ej Az Ir képletű vegyületek - ahol a képletben R1.R2.R3 és X jelentése megegyezik a fent megadottal, Y jelentése -CH2-, -N-csoport, oxigénatom, I 25 Re vagy két szénatom közötti egyszeres kötés - ahol R« jelentése hidrogénatom vagy C1_4-alkilcsoport n és n’ jelentése azonos vagy különböző: neveze-30 tesen jelenthetnek 2-t vagy 3-t. Ha a molekula bázisos szubsztituenssel rendelkezik - vagyis az Ic képletű vegyületek esetén - a vegyületet sóvá alakíthatjuk valamely szerves vagy 35 szervetlen savval, előnyösen valamely gyógyászati szempontból megfelelő savval, mint például: sósav, kénsav, salétromsav, ecetsav, maleinsav, fumársav, nikotinsav, benzocsav, izotionsav vagy glükóz-1- -foszforsav. Az anion kiválasztása a vegyidet víz-40 ben, biológiai közegekben vagy olajban való kisebb vagy nagyobb oldhatóságának elérése érdekében, nem pedig nagyobb fajlagos aktivitás elérése céljából történik. A fenti vegyületek sóvá alakíthatók olyan savval 45 is, mely bizonyos biológiai aktivitással rendelkezik, így például: p-klórfenoxi-ecetsav, p-klórfenoxi-i-vajsav, 5-propil-tiazol-2-karbonsav, dietilamino-ecetsav, di-i-propil-ecetsav vagy tiazolidinil-4-karbonsav. Az (I) általános képletű vegyületek - ahol Rj, 50 Ar és X jelentése a fenti — legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és így szétválaszthatok diasztereomerjeikre is, a cisz- és transz-alakra. A szétválasztást kémiai, biológiai vagy fizikai módszerekkel végezhetjük. 55 A cisz- és transz- diasztereomer-izomereket optikailag aktiv enantiomerekre választhatjuk szét. A jobbra vagy balra forgató izomereket királis reagenssel való reakcióval nyerjük. Királis reagensek például az optikailag aktív bázisok, mint brucin, 60 sztrichmn, spartein vagy efedrin. Az optikailag aktív enantiomereket közvetlenül sztereospecifikus szintézissel is előállíthatjuk. Amennyiben a diasztereomerek szétválasztásához közel sztereospecifikus eljárást alkalmazunk, a ka- 55 3 pott reakciótermékben a diasztereomerek aránya nem sztöchiometrikus. A találmány tárgyát képezi a diasztereomerek vagy enantiomerek bármely arányú keverékének az előállítása is. Az (I) általános képletű vegyületek - ahol R, Ar és X jelentése a fenti - és addíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, zsír- és koleszterinszint csökkentő hatásúak. Farmakológiai tulajdonságaik és akut toxieitásuk révén az ember- és állat-gyógyászatbán gyógyszerként alkamazhatók zsírtúltengés valamint egyszerű és vegyes hipertrigliceridémia kezelésében. Ateroma zavarok kezelésében önmagukban vagy a vérkeringés-elégtelenség, az artériás hipertenzió és az alsó végtag arteropátiája kezelésére általában alkalmazott gyógyszerekkel együtt is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók zsírtúltengéssel járó diabetes mellitus-ból eredő érmegbetegedések kezelésére is. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol Rj, Ar és X jelentése a fenti - gyógyászati szempontból megfelelő inert, nem-toxikus hordozó- vagy vivőanyaggal kombinálva gyógyászati készítmények hatóanyagai lehetnek, amikor is a gyógyászati készítmény legalább egy (I) általános képletű vegyületet — ahol Rj, Ar és X jelentése a fenti — annak diasztereomerjét vagy optikailag aktív enantiomeijét tartalmazza. Az (I) általános képletű vegyületeket - ahol Rj, Ar és X jelentése a fenti - tartalmazó gyógyászati készítményeket parenterálisan, szublingválisan, orálisan vagy rektálisan alkalmazhatjuk. A fenti gyógyászati készítmények kiszerelési formái lehetnek: tabletták, bevonattal ellátott tabletták, drazsék, lágy zselatinos kapszulák, iható oldatok és szuszpenziók, szublingvális tabletták, ampullázott injekciós oldatok és szuszpenziók, több adagot tartalmazó egységek, palackok, autoinjekciós fecskendők, kúpok. Megfelelő vivőanyagok az alábbiak lehetnek: szilárd készítmények céljára: talkum, szilicium-dioxid, kaldum-foszfát, laktóz, magnézium-sztearát, keményítő, karboxi-metil-cellulóz, injekciós készítmények céljára: víz vagy só-oldatok, kúpok céljára: kakaóvaj vagy polietilénglikolsztearátok. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolása széles határok között változhat a beteg korától, súlyától, a kezelendő betegség mértékétől és az adagolás módjától függően. Egy adagolási egység általában 100-250 mg hatóanyagot tartalmaz, a napi átlagos adag 200-1000 mg/ember. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek valamint ezek sói, diasztereomeijei és enantiomerjei — ahol a képletben Ar, Ri & X jelentése a fenti — előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány szerint úgy történik, hogy a (II ) általános képletű arÜ-trifluormetil-ketont - ahol a képletben Ar jelentése megegyezik a fent megadottal - valamely redukálószenei redukálunk és az így kapott (III) általános képletű hidrogénezett vegyületet — ahol a képletben Ar jelentése megegyezik a fent megadottal -
