178715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[Óamino-(1,3ditiin-5il)-acetamido]-4-metil-cef- 3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
11 178715 12 Az így előállított 14,45 g 7-[D-a-amino-(l ,3-ditiin-5-il)-acetamido]- 2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l • -aza-biciklo [4,2,0]-2-oktént 750 ml vízben oldjuk, és az oldathoz 750 ml acetonitrilt adunk. Egy óra eltelte után a kivált kristályokat szűrőn szívatással elválasztva és 1 Torr nyomáson, 20°-on szárítva, fehér kristályok alakjában 9,8 g 7-[D-a-amino-(l,3- -ditiin-5-il> acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktént kapunk. [a]o° = + 137 ± 2° (c = 1, 0,1 n nátriumhidrogénkarbonát). A D-a-terc-butoxikarbonilamino-(l ,3 -ditiin-5 -il )-ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 212 g D,L-a-terc-butoxikarbonil amino- (1,3-ditiin-5-il)-ecetsav és 236 g kinin 4300 ml metiletilketonnal készült oldatát visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlni hagyjuk, 3 óra hosszat tovább keverjük, és szűréssel 169 g fehér kristályokat választunk el, ezeket kidobjuk. A szüredéket szobahőmérsékleten további 16 óra hosszat keverve és a kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 150 g fehér kristályos terméket kapunk. Az így előállított 375 g kristály 3750 ml metiletilketonnal készült szuszpenzióját 80°-on teljes oldódásig melegítjük. Az oldatot lehűlni hagyva és a kivált kristályokat szűréssel elválasztva, fehér kristályok alakjában 187 g D-a-terc-butoxikarbonilamino- ( 1,3-ditiin-5-il)-ecetsavas kininsót kapunk. 98,5 g D-a-terc-butoxikarbonilamino-(l,3-ditiin-5- -il)-ecetsavas kininsót keverés közben hozzáadunk 2 liter víz és 2 liter dietiléter keverékéhez, és közben 4 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával a pH-t 11-en tartjuk. Oldódás után a vizes fázist elválasztjuk, és 1 liter dietiléter jelenlétében pH-ját sósavval 1-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, 1 liter dietiléterrel újra extraháljuk, és az egyesített szerves kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot 20 Torr nyomáson, 30°-on bepárolva, sárga olaj alajában 41,7 g D-a-terc-butoxikarbonilamino-(l,3-ditiin-5-il)-ecetsavat kapunk. Az így kapott sav 5 g-ját 10 ml izopropiléter és 25 ml ciklohexán elegyében oldjuk, és visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeverék lehűlése után a kristályokat szűrőn szívatással elválasztva, fehér kristályok alakjában 4 g D-a-terc-butoxikarbonilamino- (1,3-ditiin-5-il)-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 110° (Kofler-blokkban mérve). [ű]d° = —121 ± 2° (c = 1, dimetilformamid). A D, L-a-terc-butoxikarbonilamino-( 1,3-ditiin-5- -il)-ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 0,96 g etil-[a-terc-butoxikarbonilamino-(4,5-dihidro-l,3-ditiin-5-ilidén)]-acetát 7 ml etanol és 3,3 ml n nátriumhidroxid-oldat elegyével készült szuszpenzióját 20°-on 90 percig keverjük, majd a reakciókeveréket 20 Torr nyomáson, 30°-on 5 ml-re bepároljuk. A maradékként kapott oldatot 25 ml dietiléter hozzáadása után n sósavval 2,0pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztva, nátriumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket 20 Torr nyomáson, 30°-on bepárolva 0,85 g D,L-a-terc-butoxikarbonilamino- -(1,3-ditiin-5-il)-ecetsavat kapunk. Az etil-[a-terc-butoxikarbonilamino-(4,5-dihidro-l,3-ditiin-5-ilidén)]-acetátot a következő módon állíthatjuk elő: 5,35 g kálium-terc-butilát 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -70°-on hűtjük, és hozzácsepegtetjük 9 g terc-3-butoxi-karbonil-4-etoxikarbonil- 2 - tioxo-1 -oxa-7,9-ditia-3-aza-spiro[4,5 jdekán 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a keverést további 3 óra hosszat folytatjuk, majd 2,9 g ecetsavat adunk hozzá, és a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A tetrahidrofuránt 20 Torr nyomáson, 30°-on ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 25 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 25 ml vízzel mosva, nátriumszulfáton szárítva, szűrve és a szüredéket 20 Ton nyomáson bepárolva, szilárd terméket kapunk. Ehhez a termékhez 100 ml petrolétert adva, a csapadékot szűrőn szívatással elválasztva és csökkentett nyomáson szárítva, világos barnássárga termék alajában 5,3 g etil-[a-terc-butoxikarbonilamino(4,5-dihidro- 1,3-ditiin-5-ilidén)]-acetátot kapunk. Olvadáspontja 154° (Kofler-bloldcban). A terc-3-butoxikarbonil-4-etoxikarbonil-2- tioxo-l-oxo-7,9-ditia-3-aza-spiro[4,5]dekán a következő módon állítható elő: 4,6 g kálium-terc-butilát 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát —70°-on hűtjük, és hozzáacsepegtetjük 5,8 g etil-izotiocianatoacetát és 5,4 g 1,3-ditia-3-ciklohexanon 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 40 perc eltelte után a reakciókeveréket 0 °-ra hagyjuk felmelegedni, és hozzáadjuk 8,75 g di-terc-butil-dikarbonát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keverést ezután 12 óra hosszat 20°-on folytatjuk, majd a reakciókeveréket 20 Torr nyomáson, 30°-on bepároljuk. A kapott maradékot 150 ml metilénkloridban oldjuk, az oldathoz 3 ml ecetsavat adunk, és az oldhatatlant szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 20 Torr nyomáson 30°-on bepárolva, a kapott maradékot 100 ml dietiléterből átkristályosítva, szűréssel elválasztva és 1 Torr nyomáson, 20°-on szárítva, fehér kristályok alakjában 9,8 g terc-butoxikarbonil-4-etoxikarbonil-2-tioxo-l-oxa-7,9- ditia-3-aza-spiro[4,5]dekánt kapunk. Olvadáspontja 125° (Kofler-blokkban mérve). Az etil-izotiocianatoacetátot D. Hoppe és R. Follmann módszere [Chem. Bér., 109, 3047 (1976)] szerint állítjuk elő. 3. példa A fent leírt körülmények között előállított 24 g 7-[ D-a-terc-butoxikarbonilamino- (1,3-di tiin-5 -il)-acetamido]-2-karboxi-3- metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktén 750 ml acetonitrillel készült oldatához 18,7 g p-toludszulfonsavat adunk, és 20 - on 20 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután a reakciókeverékhez 40 ml vizet adunk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, és a szüredékhez lassan 17,2 ml trietilamint adva, pH-ját 4,8-ra állítjuk be. A kivált kristályokat szűrőn szívatással elválasztva, és 1 Torr nyomáson 20°-on szárítva, 17,7 g 7-[D-a-amino-( 1,3-ditiin-5-il)- acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
