178715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[Óamino-(1,3ditiin-5il)-acetamido]-4-metil-cef- 3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
SZABADALMI LEÍRÁS 178715 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1978. VI. 07. Franciaországi elsőbbsége : 1977. VI. 09. (77 17663) (RO—985) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/34 f Közzététel napja: 1981. IX. 28. Megjelent: 1983. VI. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Bergei Christian vegyészmérnök, Le Plessis Robinson, Deprez Dominique Rhone-Poulenc Industries, Párizs, vegyész, Longjumeau, Farge Daniel vegyészmérnök, Thiais, Moutonnier Claude Franciaország vegyészmérnök, Le Plessis Robinson, Wolff Gérard vegyészmérnök, Vitry/Seine, Franciaország Eljárás új 7-[a-amino(l,3-ditiin-5-il)-acetamido]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 7-[o-amino-( 1,3-ditiin-5-il)- acetamido]-3-metil-cef-3-ém^t-karbonsav-származékok és sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. 5 Az I általános képletben R karboxicsoportot vagy pivaloiloxi-metoxi-karbonilcsoportot jelent. 10 Magától értetődik, hogy az I általános képletű vegyületek a IV képletű aminosav, D, L és DL alakjaiból származnak, és hogy az I általános képletű vegyületekből így eredő diasztereoizomer alakok a találmány keretébe tartoznak. 15 A találmány értelmében az I általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a racém vagy optikailag aktív alakban levő és előzetesen védett aminocsoportot tartalmazó IV képletű savat vagy ennek a savnak reakcióképes származékát egy V általános képletű cefalosporinnal — ebben a képletben R a fenti jelentésű - reagáltatjuk. a) Ha IV képletű savat használunk, akkor az aminocsoport védelmét bármely olyan ismert 25 módszerrel elérhetjük, amely a molekula többi részének befolyásolása nélkül védi az aminocsoportot. Erre a célra könnyen eltávolítható csoportot, például terc-butoxikarbonil- vagy 2,2,2-trildór-etoxikarbonil-csoportot kell használni. Különösen elő- 30 nyös a terc-butoxikarbonil-csoport, ezt di-terc-butil-dikarbonát, terc-butil-azidoformiát, klórhangyasav-terc-butilészter, vagy terc-butil- és p-nitrofenilvegyes karbonát reagáltatásával vihetjük be. Az aminocsoport egy VI általános képletű enamin alakjában is védhető — ebben a képletben R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot vagy fenilcsoportot jelent. A VI általános képletű enamin E. Dane és munkatársai módszere [Chem. Bér., 98, 789 (1965)] szerint állítható elő. a) Ha R karboxicsoportot jelent, akkor az olyan IV képletű vegyületet, amelynek savcsoportja szabad és amelynek aminocsoportját előzetesen védtük, olyan 7-amino-3-dezacetoxí-cefalosporinnal kondenzáljuk, amelynek savcsoportját előzetesen könnyen eltávolítható csoporttal, például benzhidril-, terc-butil- vagy 2,2,2-trildóretilcsoporttal védtük. A kondenzációt általában szerves oldószerben, például dimetilformamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy kloroformban, kondenzálószer, például egy karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid vagy N,N’-karbonildiimidazol jelenlétében, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd az amino- és savcsoportot védő csoportokat eltávolítjuk. 178715
