178705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívglükozidok ill. aglükonjaik elválasztására
3 178705 4 típusa agi ükön A vegyület neve digoxigenin gitoxigenin Táblázat folytatása________________ A szubsztituensek jelentése Rí___________________Rí-OH h H H Képlet 1. II. Ismeretes, hogy a kardiotonikus hatású digitálisz glükozidok közül a legkevésbé azok hatásosak, melyek az aglükon-rész 16-os helyzetű szénatomjain hidroxil-csoportot tartalmaznak [(II) általános képletű vegyületek]. Emiatt az érvényben levő ma-15 gyár, egyesült államokbeli és brit gyógyszerkönyvek előírják, hogy az (I) általános képletű R2 helyén triszacharid-részt tartalmazó vegyületek maximum 2—4%, az R2 helyén tetraszacharid-részt tartalmazó vegyületek pedig maximum 6—8% (II) általános20 képletű glükozidot tartalmazhatnak szennyezésként. A szennyező (II) általános képletű glükozidok mennyiségének csökkentésére különböző törekvések voltak. A 151 897 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás R2 helyén triszacharid részt tartalmazó 25 glükozidok előállítására olyan eljárást ismertet, mellyel frakcionált kristályosítási és oszlopkromatografálási műveletek segítségével (II) általános képletű vegyületekben szegény glükozidkoncentrátum állítható elő. Az eljárás hátránya, hogy 30 az így nyert glükozidkoncentrátum sok nem-glükozidtípusú ballasztanyagot tartalmaz, s emiatt a frakcionált kristályosítási művelet rendkívül bizonytalan, s a hatóanyagnak csak kb. 20%-a nyerhető ki a glükozidkoncentrátumból. 35 A 156 638 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás R2 helyén tetraszacharidcsoportot tartalmazó glükozidok előállítására ismertet eljárást. Lanatozid ABC keverékből kétszeri frakcionált kristályosítással, nagy anyagveszteséggel állítanak elő 7-8% (II) 40 általános képletű vegyületet tartalmazó Lanatozid-C-t. A 162 304 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás R2 helyén triszacharidcsoportot tartalmazó glükozidok előállítására vonatkozik. A glükozid- 45 -koncentrátumot először egy 4 komponensű, majd egy 3 komponensű oldószerelegyből frakcionált kristályosítással alkotóikra bontják, illetve az anyalúgok frakcionált bepárlásával további másodtermékeket nyernek. Ily módon 70-85%-os összkiter- 50 meléssel kapnak (I) általános képletű glükozidokat, melyeket átkristályosítással még tisztítani kell ahhoz, hogy a (II) általános képletű szennyezők mennyisége a kívánt határ alatt maradjon. Mindhárom előbb ismertetett eljárásnál prob- 55 léma, hogy az elválasztás és a tisztítás hatásfoka nagymértékben függ attól, hogy a kiindulási anyag milyen mennyiségben tartalmaz nem-glük'jzidtípusú ballaszt-anyagokat. Gondot okoz az is, hogy nincs kézben olyan módszer, mely R2 bármely jelentése 60 esetén egyaránt használható volna (I) és (II) képletű vegyületek elválasztására. Célul tűztük ki, hogy R2 jelentésétől függetlenül univerzálisan alkalmazható elválasztási módszert dolgozzunk ki, melynek hatékonysága le- 65 hetőség szerint nem függ a nem-glükozid típusú kísérőanyagok mennyiségétől. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha (I) és (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó keverékeket szervetlen bázissal és adott esetben valamely komplex fémhidriddel reagáltatunk, akkor a (II) általános képletű vegyületek szelektíven vízoldhatóvá tehetők, míg az (I) általános képletű vegyületek változatlanul organikus-oldékonyak maradnak, s ily módon a két vegyülettípus egyszerűen és gyakorlatilag veszteség nélkül elválasztható egymástól. Elválasztási módszerünk további járulékos előnye, hogy a reakció körülményei között dezacileződnek mind az (I), mind a (II) általános képletű vegyületek azon képviselői, melyek R2 helyén acilcsoportot hordozó cukor-egységet tartalmaznak. A korábbi ismert eljárásoknál a piacon keresettebb dezacilezett származékokat az elválasztást követően külön dezacilezési lépéssel kellett előállítani. Amennyiben valamilyen oknál fogva mégis acilezett származékra lenne szükség, azt önmagában ismert módon reacilezéssel elő lehet állítani. A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) és (Il)általános képletű szívglükozidok, illetve aglükonok elválasztására — e képletekben Rt hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot és R2 aglükon esetében hidrogénatomot, szívglükozid esetében bisz-digitoxózcsoportot, vagy adott esetben a 3. digitoxózcsoporton acetilcsoporttal helyettesített tri-digitoxózcsoportot, vagy 3 digitoxózt és ahhoz végállásban kapcsolódó glukózcsoportot tartalmazó tetraszacharidcsoportot jelent, amikor is a 3. digitoxózmaradék acetilcsoporttal lehet helyettesített - oly módon, hogy valamely, (I) és (II) általános képletű vegyületet vagy vegyületeket tartalmazó keveréket - e képletekben R, és R2 jelentése a fenti - alkalmas, vízzel elegyedő oldószer, mely előnyösen rövidszénláncú alkanol vagy gyűrűs éter lehet, és kloroform vagy metilénklorid elegyében valamely szervetlen bázissal és adott esetben komplex fémhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyből az (I) általános képletű vegyületet vagy vegyületeket, illetve annak vagy azoknak R2 helyén dezacileződött tri- vagy tetraszacharid-csoportot tartalmazó származékát vagy származékait kinyerjük és kívánt esetben a kapott, R2 helyén helyettesítetlen triszacharidot tartalmazó terméket ismert módon reacilezzük. A találmány szerinti eljárásnál (I) és (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó keverékekből, előnyösen glükozidkoncentrátumokból indu-2
