178699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14ß-amino-morfinszármazékok előállítására
7 178699 8 kloriddal kezeljük és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kloroformot vákuumban eltávolítjuk, az így kapott félig-szilárd anyagot dietiléterrel eldörzsöljük, az ionos sókat szűréssel eltávolítjuk, és a kiszűrt anyagot dietiléterrel jól átmossuk. A szűrletet bepároljuk, és az így kapott szilárd anyagot redukáljuk úgy, hogy részletekben 5 perc alatt hozzáadjuk 3 g lítiumalumíniumhidrid 60 ml tetrahidrofuránnal készített jéghideg szuszpenziójához keverés közben, a kapott keveréket szobahőmérsékleten még 20 óráig keverjük. A lítiumalumíniumhidrid feleslegét telített vizes nátriumszulfát-oldat hozzáadásával elbontjuk, az alumíniumsókat kiszűrjük, kloroformmal jól átmossuk, és az egyesített extráktumokat bepároljuk. A maradékot kloroform és 2 n sósav keverékében feloldjuk, és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldat pH-értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 7,0-re beállítjuk, a keveréket kloroformmal extraháljuk, és bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat kloroformban rövid, III fokozatú alumíniumoxid-oszlopon engedjük át a poláris szennyezések eltávolítása céljából, az eluátumot bepároljuk, így olajat kapunk, amit dietiléterrel eldörzsölve kristályosítunk. Az így kapott 14/3-etilamino-N-ciklopropilmetil-norkodeinont (2,18 g) 60—80° forráspontú petr(Péterből kristályosítva színtelen rozetták alakjában kapjuk. A termék olvadáspontja 166-169,5°. 6. példa 140-Ciklopropilmetilamino-N-ciklopropilmetil-norkodeinon 2,5 g 140-amino-N-ciklopropilmetil-norkodeinon-dimetilketál 6 ml piridinnel készített oldatát 0°-ra lehűtjük, 0,65 g ciklopropilkarbonilkloriddal kezel» jük, és a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket vízbe öntjük, kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd vízzel alaposan átmossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így olajat kapunk, amit 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és 1,3 g lítiumalumíniumhidrid és 60 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 5 perc alatt keverés közben hozzáadva redukálunk, a szuszpenziót ezután még 2 órán át visszafolyatással melegítjük. A feleslegben levő lítiumalumíniumhidridet a lehűtött reakciókeverékben telített vizes nátriumszulfát-oldat hozzáadásával elbontjuk, az alumíniumsókat kiszűrjük, és kloroformmal jól átmossuk. Az egyesített szűrleteket 100 ml vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így olajat kapunk, amit 2 n sósav és kloroform keverékében feloldunk, és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a pH értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 7,0-re beállítjuk, a keveréket kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat kloroformban átengedjük egy rövid, ül fokozatú alumíniumoxid-oszlopon, és az eluátumot bepároljuk. Az így kapott olajat dietiléterrel eldörzsölve kristályosítjuk, majd éter és petroléter (fp.: 60-80°) keverékéből átkristályosítjuk, így színtelen lemezek alakjában kapjuk a 14ß-ciklopropilmetilamino-N-ciklopropilmetil-norkodeinont. A hozam 1,19 g 47%, a termék olvadáspontja 105-106°. 7. példa 14ß-Formilamino-N-ciklopropilmetil-norkodeinon 2,0 g 14ß-amino-N-ciklopropilmetil-norkodeinon-dimetilketál 15 ml 90%-os hangyasavval készített oldatát 5 órán át 50-55°-on melegítjük. A lehűtött oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A szilárd terméket dietfléter-diklórmetán-petroléter (fp.: 60—80°) keverékéből átkristályosítva kapjuk a 14/3-formflamino-N-ciklopropilmetil-norkodeinont hosszú színtelen tűk alakjában. A hozam 1,15 g, 60%, a termék olvadáspontja 227-230°. 8. példa 140-Acetamino-N-ciklopropilmetil-norkodeinon 1,0 g 140-amino-N-ciklopropilmetil-norkodeinon-dimetilketál 6 ml piridinnel készített oldatát 0°-ra lehűtjük, az oldatot 3 ml ecetsavanhidriddel kezeljük, és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A piridint vákuumban eltávolítjuk, az olajos maradékot 2 n sósavban feloldjuk, és szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az oldat pH-értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 7,0-re beállítjuk, a keveréket metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat rövid, ül fokozatú alumínium-oszlopon átengedjük, így a poláris szennyezéseket eltávolítjuk, és az eluátumot bepároljuk. A maradék olajat éterrel eldörzsölve kristályosítjuk, és a kristályokat dietiléter és petroléter (fp.: 40—60°) keverékéből átkristályosítjuk. 0,63 g (64%) 14ß-acetilamino-N-ciklopropilmetil-norkodeinont kapunk hosszú, színtelen tűk alakjában, olvadáspontja 189-189,5°. 9. példa 140-Propionüamino-N-ciklopropilmetil-norkodeinon 2,5 g 14ß-amino-N-ciklopropilmetil-norkodeinon-dimetilketál 60 ml kloroformmal készített oldatát 0°-ra lehűtjük, 2,5 ml trietilaminnal és 1,0 g propíonilkloríddal kezeljük, és egy órán át keverjük. Az oldatot 50 ml 2 n sósavval kezeljük, és 2 órán át keverjük. A keveréket nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és be pároljuk, így olajat kapunk, amit dietiléterrel el dörzsöl ve kristályosítunk. A szilárd terméket ace-5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
