178679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4- difenil-1- aza-biciklo[2,2,2]oktán előállítására

5

178679

6

A kapott eredményeket az EDS0 értékben, illetve a 15 mg/kg (per os) imipramin által előidézett antihipotermikus hatás 50%-ával egyenlő hatás előidézéséhez szükséges dózissal (mg/kg) fejeztük ki.

Az alábbi táblázatban a 4. példa végtermékével 5 kapott eredményt adjuk meg:

termék EDS0 p.o.

4. példa 2

imipramin 3 10

(2) A termékek hatása az agyi monoaminok felvételére

Ismert, hogy a jelenleg ismert antidepresszív 15 termékek gátolják az agyi monoaminok felvételét.

A találmány szerinti vegyületek antidepresszív aktivitását, in vitro Kannengiesser és társai (Kochern. Pharmacol, 22, 73, 1973) módszere szerint a patkányagy synaptosom-ok által való agyi 20 aminok felvételének gátlására vonatkozó teszttel határoztuk meg.

Az eredményeket ICS0 gátlókoncentrációban fejeztük ki, mely a terméknek azon dózisát jelenti mikromől/literben, mely az agy speciális területein 25 (hypothalamus, corpus striatum, nyúltagy + híd), ahol a megfelelő idegpejtek túlsúlyban vannak, a noradrenalin (NA), a dopamin (DA), a szerotonin (5—Ht) vagy a cholin felvételét 50%-kal csökkenti.

A 4. példa termékével kapott eredményeket az 30 alábbi táblázatban ismertetjük. A táblázatban megadtuk továbbá az összehasonlító anyagként alkalmazott három ismert antidepresszív anyaggal kapott eredményeket is (amphetamin, nomifensin, imipramin). 35

ICso

Termék

Na

(hypothalamus)

DA

(corpus

striatum)

5—HT (nyúltagy híd)

Cholin* + (striatum)

amphetamin

0,012

1,7

5

1000

nomifensin

0,022

0,65

4

1000

imipramin

0,13

55

0,08

30

4. példa

0,045

0,60

0,30

25

A 4. példa terméke mind a négy vizsgálatban aktívnak bizonyult. Gátló hatása hasonló az 50 imipramin hatásához a noradrenalin, szerotonin és cholin vonatkozásában, meglepő módon azonban jóval nagyobb mértékben gátolja a dopamin felvételét a corpus striatum ban, mint az imipramin.

Ez utóbbi szempontból a 4. példa termékének 55 hatása a nomifensin hatásával azonos, ugyanakkor I

a nomifensinnel ellentétben a cholin idegsejti felvételére is gátló hatást fejt ki.

A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek dopamin és cholin felvételére kifejtett együttes gátló hatása arra utal, hogy a találmány szerinti vegyületek központi prodopaminerg és anticholinerg aktivitásúak, mely sajátosságuk alapján ezek a vegyületek a Parkinson-kór kezelésére alkalmazhatók [cf. The Pharmacotherapy of Parkinsonims — R. M. Pinder — Progress in medicinal chemistry 9, 191 (1973)].

Toxikológiai jellemzők

Az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitását CDi Wm egereken (Charles River) orálisan adagolva határoztuk meg. Az LDS0 értékeket J. J. Reed and H. Muench (Amer. J. Hyg. 27, 493, 1938) módszere szerint három napos megfigyelés alapján határoztuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületek toxidtása egéren viszonylag alacsony. A 4. példa termékének LD50 értéke 200 mg/kg.

Gyógyászati alkalmazás

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik a humán terápiában tabletták, kapszulák, zselatinnal bevont pirulák, végbélkúpok vagy oldatok vagy injekdók formájában depresszív állapotok kezelésére és antiparkinzon szerekként alkalmazhatók.

Az alkalmazott dózis az elérni kívánt hatástól és az adagolás módjától függ. Orális adagolás esetén például a napi dózis 5-100 mg hatóanyag, aholis az egyes dózisok nagysága 1—20 mg.

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az (I) képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-fenil-34dnukiidinont C6H5-M általános képletű szerves fém-származékkal - mely képletben M jelentése lítiumatom vagy MgX általános képletű csoport, ahol X jelentése halogénatom - reagáltatjuk, a kapott (III) képletű vegyületet vagy sóját dehidratáljuk és a kapott (II) képletű vegyületet vagy sóját katalitikusán hidrogénezzük.

2. Eljárás antidepresszív és anti-Parkinson hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított képletű vegyületet vagy sóját szokásos inert vagy nemtoxikus hordozó- és/vagy hígítóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

I lap képletekkel

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 824591 - Zrínyi Nyomda, Budapest

3