178593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- hidroxi- 6- fenil-1,2,3,4- tetrahidro- 1,5- benzodiazocin- származékok előállítására
15 178593 16 9,6 g, a fentiek szerint kapott nyers, olajos termék, 130 ml etanol és 3,4 g ammónia elegy ét 20 órán át 80°C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A terméket II. aktivitási fokú alumíniumoxid-oszlopon kxomatografáljuk, eluálószerként 5 kloroform-etanol elegyet használunk. Az elkülönített terméket éterből átkristályosítjuk. 3,2 g (49%) 1-metil-3-hidroxi-6-(2’-fluor-fenil)-8-bróm-1,2,3,4- tetrahidro-1,5-benzodiazocint kapunk, op.: 223 °C. 10 18. példa 3-Hidroxi-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-l ,5- -benzodiazocin előállítása 15 17,8 g 2-amino-benzofenon, 9,2 g epiklórhidrin és 5,4 ml jégecet elegyét 18 órán át 60°C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. 27,3 g nyers terméket kapunk, amely kromatográfiás elemzés alapján 75% 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-benzofe- 20 nont tartalmaz. A termék éteres kristályosítás után 73-75 °C-on olvad. 11,7 g, a fentiek szerint kapott nyers termék, 100 ml metanol és 8,0 g ammóniagáz elegyét autoklávban 16 órán át 150°C-on tartjuk. Az oldószert 25 lepároljuk, és a maradékot toluol és híg vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A vizes fázist vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. Termékként 3,1 g (40,2%) 3 - h i d r o x i - 6 - f en il-1,2,3,4- tetrahidro-1,5-benzodiazo- 30 cint kapunk. A termék éteres kristályosítás után 149 151 °C-on olvad. 19. példa 35 l-Metil-3-hidroxi-6-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása lO.d g 2-metilamino-benzofenon. 5,2g epiklórhidrin és 3,0 g jégecet elegyét 24 órán át 60°C-on 40 tartjuk. A kapott 14,4 g nyers terméket, amely kromatográfiás elemzés alapján 94% 2-(3-klór-2-hidroxi-propil-metilamino>benzofenont tartalmaz, további tisztítás nélkül 300 ml metanol és 10,0 g ammóniagáz elegyéhez adjuk, és az elegyet autoklávban 12 15 órán át l50°C-on tartjuk. A reakcióelegy feldolgozásakor 7,2 g l-metil-3-hidroxi-6-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazocint különítünk el. A termék maleinsavas sója izopropanolos átkristályosítás után 135-137 °C-on olvad. 50 20. példa l-Metil-3-hidroxi-6-fenü-8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazocin előállítása 55 6,0 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propü-metilamino)-5-trifluormetil-benzofenon és 60 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldatot kloroformmal extraháljuk, és a vizes fázist vákuumban bepároljuk. Ezután toluol jelenlétében azeotrop vákuumdesztülációt végzünk. A kapott 2-(3-amino-2-hidroxi-propil-me til amin o)-5-trifluormetil-benzofenon-hidrokl őridot 100 ml ecetsavban oldjuk, és az oldatot 1 órán át 90 °C-on tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot híg vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Termékként l-metil-3-hidroxi-6-fenil-8-trifluormetil-l ,2,3,4-te trahi dro-1,5-benzodiazocint kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 3-hidroxi-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazocin-származékok és savaddíciós sóik előállítására - ahol R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R, jelentése fenil-csoport, 2-halogén-fenil-csoport vagy 2-trifluormetil-fenil-csoport, és Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-csoport vagy trifluormetil-csoport —, azzal jellemezve, hogy egy adott esetben in situ előállított (II) általános képletű 2-amino-benzofenon-származékot — ahol R és R, és R2 jelentése a fenti - vagy savaddíciós sóját megnövelt hőmérsékleten, közömbös szerves oldószerben gyűrűzárásnak vetjük alá, és kívánt esetben egy kapott sóból felszabadítjuk a bázist, illetve egy kapott bázist savaddíciós sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást 40-200 °C-on, atmoszferikus vagy annál nagyobb nyomáson hajtjuk végre. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy közömbös szerves oldószerként kis szénatomszámú egy- vagy kétértékű alkoholokat vagy aprotikus oldószereket használunk fel, és a gyűrűzárást 80—160 °C-on hajtjuk végre. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű 2-amino-benzofenonokat képződési reakcióelegyeikben ciklizáljuk. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást ammóniumsók vagy ammóniagáz jelenlétében hajtjuk végre. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy közömbös szerves oldószerként ecetsavat használunk fel, és a gyűrűzárást 40—100 °C-on hajtjuk végre. 2 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatja 824583 - Zrínyi Nyomda, Budapest 8
