178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
37 178584 38 27. példa A (XXXVII) képletű vegyidet előállítása (a) 8 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban feloldunk 200 mg 7a-metoxi-7/3- (4-karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5-il)-tioacetamido-3-acetoxi-metilcef-3-em-4karbonsavat. Az oldatot 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakció befejezése után a kapott reakcióelegy savasságát pH = 1 értékre állítjuk be 2N sósav-oldat alkalmazásával, majd kétszer kirázzuk n-butanol és etilacetát 1 : 1 térfogatarányú elegyével. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpároljuk. 180 mg (90%) 7a-metoxi-70-/4-[(karbamoil)-(karboxi)-metilén]-l ,3-ditietán-2-ü/-karboxamido-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4- -karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 6-értékek, ppm: 5,20 (1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom, szingulett), 5.12 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű, szingulett), 4,82 (2H, 2-es helyzetű metilén-csoport, kvartett), 3,48 (2H, a 3-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó metilén-csoport, kvartett), 3,44 (3H, metoxi-csoport, szingulett), 2,04 (3H, acetoxi-csoport, szingulett). (b) 6 ml vizhez hozzáadunk 300 mg 7a-metoxi-7|3-[4-(karbamoil)-(karboxi)- metilén-1,3-ditietán-2- -il]-karboxamido-3-acetoxi-m et il-cef-3-em-4-karbonsavat, 67,2 g 5-merkapto-l-metil-tetrazolt és 146 mg nátriumhidrogénkarbonátot, majd a reakcióelegyet 16 órán át keverjük 60—62°C-on. A pH értékét 2N sósav-oldattal 1-re álh'tjuk be jeges hűtés közben, a képződő csapadékot szűrjük, vákuumban foszforpentoxidon szárítjuk. 75 mg 7a-metoxi-7ß-[4-(karbamoil)-(karboxi)-metilén-1,3-ditietán-2-il]-karboxamido- 3-(l - -metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- -karbonsavat kapunk világossárga, porszerű anyag alakjában. 28. példa A (XXXVI11) képletű vegyület előállítása (a) 60 ml metanolban feloldunk 6,1 g 7a-metoxi- 70 - brómacetamido-3-acetoxi-metil-cef- 3-em-4-karbonsavat. Az oldathoz 0-5 °C-on hozzácsepegtetünk 4,3 g 4-karboxi-3-hidroxi-5- merkapto-izotiazol-trinátriumsó-trihidrátot tartalmazó 15 ml vizes oldatot jeges hűtés után. A reakcióelegyet 30 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 40 ml vizet adunk, a pH értékét 2N sósav-oldattal 3-ra állítjuk be, és etilacetáttal mossuk. A vizes fázis savasságát ezután 2N sósav-oldattal pH = 1 értékre álltjuk be, és kétszer kirázzuk n-butanol és etilacetát 1:1 térfogatarányú elegyével. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A porszerű nyersterméket kevés metanolban oldjuk, és az oldatot jéggel hűtjük. A képződő kristályokat szűrjük. 4,8 g (64,2%) 7a-metoxi-70-(4-karboxi-3- -hidroxi-izotiazol-5-il)-tioacet-amido-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5-értékek, ppm: 5,20 (1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom, szingulett), 4,84 (2H, 2-es helyzetű metilén-csoport), kvartett 4,02 (2H, tiometil-csoport, szingulett), 3,52 (2H, a 3-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó metilén-csoport, kvartett), 3,44 (3H, metoxi-csoport, szingulett), 2,04 (3H. acetoxi-csoport, szingulett). (b ) 7 a- metoxi-70-(4-karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5-il)-tioacetamido-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat és 5-merkapto-l-metil-tetrazolt a 27. példa (b) pontjában ismertetett módon reagáltatunk. 7a-metoxi-7(3(4-karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5-il)-tioacetamido-3-(l-metil-tetrazol-5-il> -tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 29. példa A (XXXIX) képletű vegyület előállítása 300 mg 7a-metoxi-7|3-(4-karboxi-3-hidroxi- izotiazol-5-il)-tioacetamido-3-acetoxi- metil-cef-3-em-4-karbonsav, 76,5 mg 2-merkapto-5-metil-l ,3,4-tiadiazol, 146 mg nátriumhidrogénkarbonát és 6 ml víz elegyét 12 órán át keverjük 58—60°C-on. A reakcióelegyet lehűtjük, 2N sósav-oldattal a pH értékét 1-re állítjuk be jeges hűtés közben, a képződő csapadékot szűrjük, és vákuumban foszforpentoxidon szárítjuk. 95 mg (27,8%) 7a-metoxi-7|í-/4-[(karbamoil)(karboxi)-metilén]-l ,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk világossárga porszerű anyag alakjában. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5-értékek, ppm: 5,16 (1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom, szingulett), 5,12 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű, szingulett), 4,34 (2H, 2-es helyzetű metilén-csoport, kvartett), 3,58 (2H, tiometil-csoport, kvartett), 3,40 (3H, metoxi-csoport, szingulett), 2,60 (3H, a tiadiazolil-csoporthoz kapcsolódó metil-csoport, szingulett). 30. példa A (XL) képletű vegyület előállítása 40 ml metanol és 300 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyében feloldunk 7a-metoxi-7(3(4-karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5-il)-tioacetamido-3- -(1 -metil-tetrazol-5-il)- tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat. Az elegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 300 ml etilacetáttal mossuk, híg vizes sósav-oldattal meg savanyítjuk, 2 x 200 ml, majd 100 ml 1 : 1 arányú n-butanol-etilacetát eleggyel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesitjük, 2 x 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vizmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 50 ml étert adunk, a képződő csapadékot szűrjük, éterrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
